Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Pereira, Thales Hebert Regiani [UNIFESP]
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Link de acesso: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/69642
Resumo: A terapia antineoplásica tem por objetivo erradicar as células tumorais por meio da indução de morte celular ou ainda a inibição do ciclo e da proliferação celular. A busca por fármacos capazes de modular eventos associados à morte e/ou à sobrevivência celular é de grande interesse. Nas últimas décadas, os ciclopaladados têm sido amplamente estudados pela sua capacidade de interagir com alvos moleculares específicos envolvidos no controle da morte celular. Neste projeto, avaliamos os possíveis efeitos antitumorais de uma nova classe de complexos ciclopaladados de paládio (II) contendo oximas em um modelo celular de osteossarcoma, o qual é altamente agressivo e resistente a muitos fármacos. A cisplatina (CDDP) foi utilizada como controle positivo em todos os experimentos. Demonstramos que os complexos organometálicos denominados paládiopiperidina-oxima (Pd-BPO) e paládio-morfolina-oxima (Pd-BMO) são mais citotóxicos do que a CDDP em células de osteosarcoma SaOs-2 pelo ensaio de MTT. A coloração com Anexina-FITC/7-AAD demonstrou um maior potencial para os complexos de paládiooxima na indução de apoptose tardia nestas células em relação a CDDP após 24 horas de exposição, um evento confirmado também usando o inibidor de pan-caspase Z-VADFMK. Em comparação com a CDDP, apenas os complexos paládio-oxima erradicam a clonogenicidade das células SaOs-2 após 7 dias de tratamento. O envolvimento do eixo lisossomo-mitocôndria nas propriedades indutoras de morte celular dos complexos também foi verificado. Os complexos induziram a permeabilização da membrana lisossomal (PML) em um ensaio usando laranja de acridina (L/A) e citometria de fluxo. Além disso, os mesmos mostraram maior eficiência em despolarizar a membrana mitocondrial de células SaOs-2 em relação a CDDP e ao controle sem tratamento, utilizando o TMRE. Para os estudos in vivo, o C. elegans foi usado e demonstrou que ambos os complexos reduzem a locomoção e o bombeamento faríngeo após 24 horas de tratamento na mesma extensão que a verificada com o tratamento com a CDDP. Concluímos que ambos os complexos são mais eficientes do que a CDDP na indução de morte em células SaOs-2. A toxicidade desses complexos para o C. elegans foi semelhante à induzida pela CDDP