O efeito da hiperglicemia materna sobre a geração de espécies reativas de oxigênio e o estresse do retículo endoplasmático em ilhotas pancreáticas isoladas da prole de ratas

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Carvalho, Diego Soares [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Fetal programming; Maternal hyperglycemia; Pancreatic islets; Endoplasmic reticulum stress; Oxidative stress; Programação fetal; Hiperglicemia materna; Ilhotas pancreáticas; Estresse oxidativo; Estresse do retículo endoplasmático
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5639238; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50063

A hiperglicemia durante a gravidez pode resultar em defeitos no metabolismo de glicose e na função das células β pancreáticas na prole. As origens fetais da doença no adulto estão associadas a vários mecanismos causadores que são dependentes das condições de estresse intrauterino. O papel do estresse oxidativo na programação fetal é apoiado por evidências epidemiológicas, correlacionado a elevados índices oxidantes em indivíduos com baixo peso ao nascer com o diabetes melitus tipo 2 (DM2) e doença cardiovascular. Outro mecanismo que tem sido estudado nesse contexto da programação fetal é o estresse do retículo endoplasmático (RE), através de proteínas sinalizadoras da resposta à proteína mal dobrada (UPR: Unfolded Protein Response) situadas na membrana do RE (PERK, IRE1α e ATF6). Esta via é altamente preservada nos organismos eucariotos e visa corrigir os erros de enovelamento das proteínas e restabelecer a homeostasia, porém quando isto não ocorre, vias apoptóticas são ativadas. As proteínas JNK, p38 MAPK e ERK1/2 fazem parte da família das MAP cinases (MAPKs) e desempenham um papel fundamental em eventos de proliferação e diferenciação celular e apoptose, além de mediar respostas ao estresse oxidativo e ao estresse do retículo endoplasmático. É possível que o estresse oxidativo e o estresse do retículo endoplasmático sejam um elo de conexão entre o insulto intrauterino e as consequências da programação fetal na vida adulta da prole. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da hiperglicemia materna sobre a geração de espécies reativas de oxigênio e o estresse do retículo endoplasmático em ilhotas pancreáticas isoladas da prole de ratas. Foram utilizadas ratas da linhagem wistar com três meses de idade e a indução do diabetes foi realizada através da administração de estreptozotocina (STZ) – 60 mg/kg em dose única via intraperitoneal. A partir das proles das mães diabéticas e controles, foram selecionados apenas os machos, que foram estudados aos 3 meses de idade. Os animais filhos de mãe diabética (FMD) apresentaram uma redução do peso corporal ao nascimento quando comparados ao grupo filho de mãe controle (CLT) que se manteve por todo o período experimental. Encontramos redução do peso do tecido adiposo epididimal, aumento dos triglicérides, VLDL e colesterol total, além de resistência à insulina evidenciada por teste in vivo. Observamos aumento da secreção de insulina estimulada pela glicose, na condição 16,7 mM. A produção do ânion superóxido encontrou-se reduzida no grupo FMD enquanto que a atividade da enzima Catalase (CAT) encontrou-se aumentada. Evidenciamos um aumento da fosforilação de eIF2α e das proteínas JNK e p-38 MAPK no grupo FMD quando comparado ao grupo CTL. Estes resultados demonstram que a hiperglicemia materna durante a concepção, gestação e lactação é capaz de promover alterações permanentes no peso corporal do nascimento aos três meses de idade, dislipidemia e resistência à insulina. Nas ilhotas pancreáticas isoladas, promoveu aumento no processo secretório de insulina quando desafiado com alta glicose associado à redução da geração do ânion superóxido (O2•) e aumento da atividade da enzima catalase. Observamos indicativo de estresse celular mediado pelo aumento da fosforilação das MAP kinases JNK, p-38MAPK e do fator de iniciação eucariótico 2 (eIF2α).