Papel da bradicinina na fibrinogênese hepática

• Ano de defesa: 2009
• Autor(a) principal: Silva, Karina Maxeniuc [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Cininas; Fígado; Fibrose; Camundongos Knockout; Receptor B1 de cininas
• Link de acesso: http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/10630

As ações biológicas e os efeitos farmacológicos da bradicinina (BK) são mediados por dois receptores, um constitutivo (B2R) e outro induzido (B1R). No fígado, nós verificamos que a resposta hipertensiva portal à BK é mediada por receptores B2, mas não por receptores B1, tanto em ratos normais quanto naqueles submetidos a diferentes agentes de agressão hepática. Nesta última situação verificamos que há aumento da expressão de B1R com a progressão para a cirrose. O objetivo deste trabalho é verificar se o B1R está envolvido no processo de fibrogênese. Para tanto 3 modelos experimentais de fibrose foram utilizados em camundongos knockout de B1R (KOB1R) e selvagens: a) com injeções intraperitoniais (ip) de CCl4 (6 semanas); b) injeções ip de soro de porco (10 semanas) e c) ligadura do ducto biliar (BDL). Após uma semana da última injeção, os fígados foram exanguinados, retirados, pesados e processados. A fibrose foi avaliada por análise histológica (coloração com Picrus-Sirius), e quantificada pelo programa AxionVision 4.5 da Carl Zeiss. Avaliação da fibrogênese foi estudada pela expressão de “heat shock protein”-47 (HSP 47) analisada por Western Blotting. A indução da fibrose com CCl4 foi obtida com sucesso nos camundongos selvagens e KOB1R, com o tradicional padrão de formação de septos hexagonais. O modelo BDL apresentou fibrose com padrão característico de colestase em ambos animais. Pela análise morfométrica, a quantidade de colágeno (% da área total) nos animais KOB1R-CCl4 (1,9 ± 0,3, n=5) é significativamente maior (ANOVA, p = 0,006) que nos animais selvagensCCl4 (1,0 ± 0,2, n=7), bem como quando comparado com o respectivo controle (KOB1R–óleo) (0,4 ± 0,3%, n=3). Por outro lado, a quantidade de colágeno nos animais KOB1R-BDL (3,1 ± 1,4, n=5) é significativamente menor que nos selvagens (16,1 ± 3,1, n=6). A expressão de HSP 47 está significativamente (t-test, p = 0,04) aumentada nos animais KOB1R (10,6 ± 1,6 x 106 UA), comparada aos animais selvagens (6,1 ± 1,3 x 106 UA), ambos tratados com CCl4, confirmando o pior padrão de fibrose observado também na quantificação morfométrica. No modelo de BDL, houve também maior expressão de HSP 47 nos animais KOB1R que nos animais selvagens Em conclusão, nossos resultados demonstram a participação do sistema calicreína-cinina na fibrogênese hepática e sugere que a ativação do B1R protege o fígado da fibrose hepática no modelo de CCl4, mas não no modelo BDL. Estes dados são importantes considerando o potencial terapêutico com o uso de agonistas no tratamento e/ou prevenção da fibrose.