Estudo comportamental e neuroquímico das diferenças sexuais durante o desenvolvimento de um modelo de doença de Alzheimer induzido pela proteína beta-amilóide em ratos

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Medeiros, Andre de Macedo [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Aging; Stress; Hormones; Humans; Animal models; Oxidative stress; Immune system; Envelhecimento; Estresse; Hormônios; Humanos; Modelos animais; Estresse oxidativo; Sistema Imunológico
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6979982; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/52246

A  doença  de  Alzheimer  (DA)  é  um  transtorno  neurodegenerativo  que  compromete drasticamente a qualidade de vida de seus portadores e familiares. Sua  fisiopatologia  não  foi  completamente  esclarecida  e,  portanto,  as  terapias  hoje  existentes  se  limitam  a  tratar  os  sintomas.  Muito  do  que  se  sabe  sobre  a  DA  é  oriundo  de  pesquisas  utilizando  modelos  animais  de  roedores.  Graças  a  esses  modelos,  foram  descobertos  os  principais  fundamentos  mecanicistas  da  DA  e  foi  possível  a  realização  de  ensaios  pré­clínicos  para  o  desenvolvimento  de  novas  estratégicas  terapêuticas.  Diversos  trabalhos  da  literatura  mostram  que  a  prevalência  de  DA  é  maior  em  mulheres  do  que  em  homens.  Entretanto,  sabe­se  muito pouco sobre o fenômeno por trás dessa discrepância entre os sexos. O atual  trabalho  pretende  estudar  o  possível  dimorfismo  sexual  em  aspectos  comportamentais e neuroquímicos através de um modelo animal de DA. Para tanto,  avaliamos  temporalmente  aspectos  cognitivos  e  não  cognitivos  de  ratos  Wistar  machos e fêmeas com 6 meses de idade através das tarefas de reconhecimento de  objeto  novo,  teste  de  enterrar  bolas  de  gude,  teste  de  preferência  por  sacarose,  teste de interação social e medo condicionado ao contexto. Os animais de ambos os  sexos  integraram  3  grupos  experimentais:  animais  cirurgiados  que  permaneceram  em  suas  gaiolas  moradia e  não  foram  infundidos (HC) e  animais infundidos  cronicamente com salina tampão­fosfato  (PBS) ou com peptídeos beta­amilóide Aβ (40/42) durante 10 dias. Nossos principais  resultados indicam que as infusões com  Aβ induziram comprometimento  cognitivo  diferencial  entre  os  sexos  na  tarefa  de  reconhecimento  de  objetos.  Machos  infudidos com Aβ sofreram deficit precoce e mais  acentuado  do  que  fêmeas.  O  efeito  da Aβ dependente  do  sexo  também  foi  observado  no  comportamento  de  ansiedade.  Fêmeas  que  receberam Aβ apresantaram maior  nível  de  ansiedade  na tarefa  de  enterrar  bolas,  enquanto  que  nos  machos  ocorreu  o  perfil  inverso.  Embora  fêmeas  tenham  ingerido  maior  quantidade  de  sacarose  em  comparação  com  os  machos,  o  comportamento  anedônico  não  foi  afetado  pela Aβ.  Além  disso,  a Aβ provocou desinibição social para  a  interação  ativa  especificamente  em fêmeas,  enquanto  o  déficit  de memória  aversiva na tarefa de medo condicionado ao contexto induzido pela Aβ ocorreu independentemente  do  sexo.  Por  fim,  a  infusão  crônica de Aβ aumentou acentuadamente  a  concentração de  corticosterona  em  ambos  os  sexos,  embora  a  concentração  desse  hormônio  seja maior  nas  fêmeas  do  que  em  machos.  A  detecção de deposição das fibrilas de Aβ foi feita através de coloração com tioflavina  S e  a  imunohistoquímica  para  BDNF  mostrou  uma  maior  quantidade  de  células  BDNF  positivas  nas  porções  central,  lateral  e  basal  da  amígdala  em  machos,  enquanto  na  região  CA3  hipocampal  esse  aumento  foi  maior  em fêmeas.  Além  disso, as infusões de Aβ reduziram a quantidade de células BDNF positivas no giro  denteado  independentemente  do  sexo,  mas  nas  porções  basal  e  central  da  amígdala  essa  redução  foi  observada  apenas  em  fêmeas. Introduzimos  aqui  um  meio  que  permite  refinar  a  avaliação comportamental  em modelos  animais  de  DA.  Os achados sugerem que a Aβ modula aspectos cognitivos e não cognitivos diferencialmente  entre  os  sexos.  O estado  hormonal  e  alterações  em  fatores  neurotróficos podem ser mecanismos relevantes envolvidos nos efeitos específicos  ao sexo no modelo.