Diagnostico molecular e aspectos clínicos de brasileiros com mutação do gene Hnf1b: analise do recrutamento de pacientes por presença de cistos renais e hiperglicemia

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Dotto, Renata Pires [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Diabetes mellitus; Molecular biology; Biologia molecular
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6319280; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/52226

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus (DM) é um grupo heterogêneo de doenças com a hiperglicemia crônica como ponto comum. Na maior parte delas existe a interação de fatores genéticos e ambientais. Ainda, existem diversas formas monogênicas de DM, com destaque para o chamado Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY). Existem ao menos14 genes que estão associados a esse tipo de DM, com predomínio das formas secundárias a mutações nos genes HNF1A e GCK. As mutações no gene HNF1B também são associadas ao MODY. A síndrome secundária a mutações neste gene inicialmente denominada como “Síndrome de Cistos Renais e Diabetes” resulta em um fenótipo muito heterogêneo, com manifestações em diversos órgãos. Nos últimos anos existem propostas de otimizar o recrutamento de pacientes com mutações neste gene, através de seleção por fenótipos relacionados ou por elaboração de escores de risco. Existem poucos estudos brasileiros que investigaram mutações no gene HNF1B e suas repercussões clínicas OBJETIVO: Os objetivos do nosso estudo foram: realizar diagnóstico genético e descrever características clínicas de brasileiros com mutação no gene HNF1B. Investigar a taxa de positividade através de dois tipos de recrutamento: em pacientes com diagnóstico clínico de MODY e com resultado negativo para formas GCK-MODY e HNF1A-MODY e através da seleção de pacientes pela presença de cistos renais e hiperglicemia. MATERIAL E MÉTODOS: Em um artigo selecionamos 32 pacientes por suspeita clínica de MODY e negativos para mutações nos genes GCK e HNF1A, independentes do fenótipo em questão. Em outro artigo, selecionamos 29 pacientes com suspeita clínica de HNF1B-MODY que apresentaram obrigatoriamente cistos renais e iperglicemia. Para essas análises utilizamos as técnicas de MLPA e Sequenciamento de Sanger. Dados clínicos foram coletados dos prontuários médicos. RESULTADOS: No estudo onde os pacientes foram selecionados pela negatividade de mutações nos genes GCK e HNF1A encontramos um caso positivo (3% positividade na coorte). O paciente apresentou deleção em heterozigose do gene HNF1B inteiro apresentando as seguintes características clínicas: DM, retinopatia diabética, insuficiência renal, hipomagnesemia e alterações em testes das enzimas hepáticas. No outro artigo com pacientes selecionados por cistos renais e hiperglicemia encontramos 2 pacientes com variantes nesse gene (7% de positividade na coorte). Um caso com a mutação p.Pro328Leufs*48(c.983delC) e os seguintes dados clínicos: cistos renais, DM, hipomagnesemia, hipertensão arterial (HAS) e cardiomiopatia hipertrófica. O outro paciente apresentou deleção em heterozigose do gene HNF1B inteiro apresentando as seguintes características clínicas: cistos renais, DM, hipomagnesemia, agenesia de corpo e cauda de pâncreas, HAS, dislipidemia, insuficiência exócrina pancreática, hipotireoidismo subclínico. Após confirmação desse paciente, realizamos os testes nos familiares disponíveis e confirmamos a mesma mutação em mais 3 indivíduos, cujo fenótipo incluiu cistos renais e agenesia de pâncreas em todos e um com hipomagnesemia e útero bicorno. CONCLUSÃO: Realizamos o diagnóstico genético e descrevemos as características clínicas de pacientes brasileiros com mutação no gene HNF1B, cujo fenótipo encontrado foi heterogêneo. A taxa de positividade de pacientes brasileiros para mutação no gene HNF1B recrutados pela presença de cistos renais e hiperglicemia foi de 7%.