Síntese total da lisicamina e sua interação em modelos de membrana celular

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Machado, André Campos [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Lisicamina; Síntese total; Produto natural; Modelo de membrana celular; Filme de Langmuir; Lysicamine; Total synthesis; Natural product; Model of cell membrane; Langmuir film
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/63755

A lisicamina é um alcaloide encontrado principalmente em plantas do gênero Annona, e que possui atividade biológica para algumas linhagens celulares de câncer. A fim de explicar parte do seu mecanismo molecular de ação e também sua seletividade, o intuito deste trabalho foi sintetizá-la e testá-la em modelos de membrana celular de células saudáveis e de tumores. A síntese da lisicamina partiu da 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina e por meio de de oito etapas sintéticas o alcaloide foi obtido com 0,8% de rendimento global. A lisicamina e seus intermediários sintéticos foram purificados e caracterizados pelos seus valores de faixas de fusão e de fatores de retenção, bem como por meio de análises de RMN de 1H e de GC-MS. Utilizaram-se filmes de Langmuir de fosfolipídios para estudar a interação da lisicamina nem modelos de células saudáveis (DPPC, POPC, DOPC e MLF1 (35% DOPC, 30% DOPE, 20% esfingomielina e 15% colesterol)) e de células de câncer (DPPS, POPS, DOPS e MLF2 (35% DOPS, 30% DOPE, 20% esfingomielina e 15% colesterol). A lisicamina apresentou efeitos relevantes em todos os modelos, tal como avaliado por isotermas pressão superficial-área (π-A), estabilidade tensiométrica de monocamadas pré-comprimidas, microscopia no ângulo de Brewster (BAM) e espectroscopia de reflexão-absorção no infravermelho com modulação da polarização (PM-IRRAS). As isotermas π-A indicam um efeito de expansão da monocamada fosfolipídica com a incorporação da lisicamina, potencializada quando o número de insaturações presentes no fosfolipídio aumenta (tal como nos modelos das células saudáveis) e atenuada para os modelos de células tumorais. Observou-se que a lisicamina desempenha papel de estabilizar as monocamadas que possuem insaturações e de desestabilizar as que não possuem. As imagens de BAM ilustram o efeito macroscópio que a lisicamina tem no filme, apresentando diminuir a quantidade relativa de agregados nos modelos de terminação colina e não possuindo padrão nos modelos preparados com fosfolipídios com terminação polar com o grupo químico serina. Os resultados de PM-IRRAS indicam as principais interações que o alcaloide produz ao ser incorporado na monocamada, havendo efeitos antagônicos com relação a ordem configuracional quando comparado os modelos de membrana de células saudáveis com os de tumores.