Cloridrato de metilfenidato e herança paterna: da genotoxicidade às células germinativas às implicações para o perfil epigenético de blastocistos

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Gomes, Ana Clara da Costa Nunes [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Psicoestimulante; Espermatozoide; Cromatina; Embrião; Histonas
• Link de acesso: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/69640

O Cloridrato de metilfenidato (MPH) é o fármaco de primeira linha no tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), especialmente em crianças e adolescentes. Classificado como psicoestimulante, o MPH atua aumentando a biodisponibilidade de neurotransmissores, como dopamina e noradrenalina, e tem sido amplamente utilizado indevidamente como potencializador do desempenho cognitivo. O seu uso prolongado tem sido associado a alterações no neurodesenvolvimento, além de sugerir efeitos colaterais na fertilidade masculina em estudos com animais experimentais. No entanto, os mecanismos subjacentes a esses efeitos e suas implicações futuras ainda não são completamente compreendidos. O presente estudo avaliou os efeitos genotóxicos e epigenotóxicos do MPH sobre as células germinativas masculinas de ratos Wistar pré-púberes, e as repercussões para o desenvolvimento embrionário inicial. Aos 38 dias de idade, os animais foram tratados por gavagem com água destilada (C) ou MPH, na dose de 5 mg/kg durante 30 dias consecutivos (protocolo subcrônico) ou de 20 mg/kg em dose única (protocolo agudo). Foram analisados biomarcadores de estresse oxidativo, integridade do acrossoma e qualidade da cromatina espermática, bem como a população de células germinativas foi estimada, por citometria de fluxo. Os efeitos da contribuição paterna sobre o desenvolvimento embrionário (2,5, 4,5 e 20 dias pós-coito) e sobre o perfil de marcas epigenéticas nos blastocistos (H3K4me3, H3K9me3 e H4K20me3) também foram avaliados. Os resultados sugerem que o MPH não é citotóxico, mas causa danos genéticos às células germinativas masculinas independente da presença de estresse oxidativo, provocando queda na qualidade de embriões em clivagem, alterações na morfologia e no perfil epigenético de blastocistos, reduzindo a viabilidade da prole.