Investigação de variantes genéticas em indivíduos com a síndrome da deleção 22q11.2 e seu efeito no fenótipo

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Nunes Silva, Natalia Rodrigues [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: NGS; SNV; Escoliose; 22q11.2
• Link de acesso: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/67389

A síndrome de deleção 22q11.2 (SD22q11.2) resulta de deleções de segmentos do cromossomo 22 em hemizigose, sendo a síndrome de microdeleção mais frequente observada em humanos. Nossos estudos, assim como outros na literatura, indicam que a síndrome de deleção 22q11.2 resulta em uma ampla variedade de sinais clínicos, como malformações cardíacas congênitas, características faciais típicas, escoliose, imunodeficiência e distúrbios psiquiátricos. Essa heterogeneidade fenotípica apresentada pelos pacientes é observada até mesmo entre membros da mesma família. Apesar de os genes sensíveis à dose localizados na região deletada serem os principais candidatos ao fenótipo, os mecanismos moleculares envolvidos na etiologia da variabilidade fenotípica da síndrome parecem ser mais complexos. Dessa maneira, tem sido sugerido que modificadores genéticos, como as variantes de nucleotídeo único (SNVs, do inglês, single nucleotide variants), fora da região deletada em 22q11.2, poderiam modificar a expressividade do fenótipo. Na presente tese, para uma melhor compreensão de modificadores genéticos envolvidos na heterogeneidade fenotípica da SD22q11.2, foi desenhado um painel de genes composto de nove genes candidatos para a SD22q11.2. Foram sequenciados 60 pacientes brasileiros com a SD22q11.2 e as variantes identificadas foram submetidas à análise in silico que identificou seis variantes deletérias, sendo quatro SNVs e duas indels. Essas variantes foram posteriormente associadas com as características clínicas dos pacientes em que elas foram identificadas, corroborando seu possível papel como modificadores genéticos. Ainda, de forma a se identificar variantes genéticas que influenciam a expressividade de escoliose, característica frequente na SD22q11.2, utilizamos summary statistics de GWAS já disponibilizados pela comunidade cientifica para alimentar modelos de predição de escoliose na SD22q11.2. Também foi avaliado o papel de variantes comuns para o fenótipo de escoliose na população em geral e o papel de variantes associadas a alterações imunológicas não sindrômicas na etiologia da escoliose idiopática. Os achados indicam que a escoliose idiopática compartilha contexto genético com a doença inflamatória de Bowel e Chron, e que é possível predizer a presença de escoliose na nossa coorte brasileira de 98 pacientes com a SD22q11.2 por meio de modelos de aprendizado de máquina treinados em dados de SNP-array de 2.966 pacientes com escoliose idiopática. Dessa forma, foi possível a correlação dos dados obtidos com o fenótipo dos pacientes de forma a se conhecer melhor os fatores genéticos envolvidos na heterogeneidade clínica da SD22q11.2, e ainda, na escoliose idiopática na população em geral