Hipertensão arterial sistêmica desenvolvida pelo consumo crônico de etanol : papel da excitabilidade celular e do influxo de Ca2+ mediado por STIM-1/Orai-1 nos fenômenos de exocitose e remodelamento aórtico

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Bomfim, Guilherme Henrique Souza [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Calcium; Hypertension; Ethanol; Hipertensão; Etanol; Cálcio
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5743326; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50059

Introdução: É bem estabelecido que o consumo crônico e/ou abusivo de etanol (EtOH) causa inúmeros efeitos deletérios à saúde. O sistema cardiovascular é um dos principais sistemas afetados pela exposição crônica ao EtOH. Entretanto, a magnitude dos seus efeitos nocivos, bem como seus possíveis efeitos cardioprotetores são controversos, confusos e considerados como duais. Objetivos: A presente tese baseou-se na proposição de que o consumo crônico de EtOH causaria efeitos deletérios ao sistema cardiovascular e levaria ao desenvolvimento de hipertensão arterial sistêmica (HAS). Sabe-se que o eixo simpatoadrenal, representado pela medula adrenal e suas células cromafins (CCs), é um importante sistema envolvido na gênese da HAS; e também que a homeostase de Ca2+ em células da musculatura lisa vascular (CMLVs) é essencial para manutenção das propriedades miogênicas, remodelamento vascular e resistência vascular periférica (RVP). Portanto, a presente tese tem como objetivo principal: 1) avaliar as propriedades biofísicas e o fenômeno exocitótico das CCs; e 2) estudar o manejo de Ca2+ e a função dos canais de Ca2+ operados por estoques (SOCCs) ativados por STIM-1/Orai-1 em CMLVs de animais normotensos (WKY) e espontaneamente hipertensos (SHR) submetidos ao tratamento com EtOH. Métodos: Animais da linhagem WKY e SHR foram aleatoriamente divididos em quatro grupos experimentais: 1) WKY-Controle; 2) WKY-EtOH; 3) SHR-Controle; e 4) SHR-EtOH. Os grupos submetidos ao tratamento crônico com EtOH receberam por 30 dias, v.o, concentrações crescentes de soluções hidroalcoólicas [5%-20 % (v/v)]. As propriedades biofísicas e exocitose das CCs foram estudas por meio das técnicas de Patch-Clamp, microscopia de fluorescência e amperometria. Já a função e expressão de STIM-1/Orai-1 ativando os SOCCs, foram investigadas por meio do sistema de banho de órgão e Immunoblotting. O remodelamento cardiovascular foi mensurado por meio de histomorfometria; e a pressão arterial sistólica determinada pelo método indireto caudal. Resultados: Nossos achados demonstraram: 1) alterações nas propriedades biofísicas, aumento da excitabilidade celular e exocitose das CCs, as quais culminam numa maior secreção de catecolaminas; e 2) hiperfuncionalidade e/ou superexpressão de STIM-1 e/ou Orai-1, que desencadearam maior influxo de Ca2+ via SOCCs em CMLVs; acarretando o desenvolvimento de HAS em animais normotensos. Apesar do tratamento crônico com EtOH agravar o estado hipertensivo dos SHR, em sua maior parte, os efeitos nocivos ao sistema cardiovascular desses animais, não foram sinergicamente potencializados. Conclusões: Logo, diante do exposto, evidencia-se que assim como na hipertensão espontânea (SHR), a HAS desenvolvida pelo consumo crônico de EtOH possui causas multifatoriais e idiopáticas. A hiperexcitabilidade das CCs parece ser um alvo/mecanismo celular, o qual contribui para o processo hipertensivo. Possuindo ambos estados hipertensivos, características eletrofisiológicas similares. Por outro lado, o remodelamento aórtico tem como uma das suas origens, o aumento da [Ca2+]c em CMLVs. Esse aumento sustentado da [Ca2+]c tem como alvo/mecanismo molecular: o influxo de Ca2+ exacerbado através dos SOCCs mediado pelas suas proteínas funcionais, STIM-1 e Orai-1; tendo STIM-1 maior contribuição, por ser o sensor e regulador de Ca2+ reticular. Portanto, concluímos que o conhecimento desses mecanismos celulares/moleculares pode contribuir para melhor compreensão dessas doenças, e inspirar novas estratégias terapêuticas.