Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2012 |
| Autor(a) principal: |
Melos, Jorge Luiz Ribeiro de
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| Orientador(a): |
Lima, Aurea Echevarria Aznar Neves
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| Banca de defesa: |
Nascimento, Maria da Graça,
Aguiar, Alcino Palermo de,
Costa, João Batista Neves da,
Soares, Renata O. Araújp |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Química
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| Departamento: |
Instituto de Ciências Exatas
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Palavras-chave em Inglês: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/10203
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Resumo: |
Patologias causadas por parasitas de espécies dos gêneros Trypanosoma e Leishmania afetam centenas de milhares de pessoas em mais de noventa países dos cinco continentes. No Brasil milhares de pessoas sofrem da doença de Chagas e de Leishmanioses. As pessoas infectadas por esses parasitas, geralmente, são pobres. Os tratamentos disponíveis são antigos, agressivos, caros e ineficazes; e isto se explica, em parte, pela falta de sensibilidade da indústria farmacêutica, que não se dispõem a investir em medicamentos para populações de baixa renda. O que levou estas parasitoses, dentre outras doenças, a compor o rol das doenças ditas “negligenciadas”. Assim, este trabalho apresenta a síntese de vinte e duas tiossemicarbazonas sendo doze derivadas do núcleo 3,4-metilenodioxila e dez benzofluoradas que objetivaram a ação tripanocida sobre Tyipanssoma cruzi e Leishmania amazonensis. Dentre estas tios-semicarbazonas quatorze são inéditas. Ainda foram sintetizados seis compostos da classe dos carbimidotioatos e dois da classe dos benzotriazocínicos, não relatados na literatura. Os compostos foram caracterizados estruturalmente, através de experimentos de IV e RMN 1H, 13C, DEPT Q e DEPT 135º. Diferentes metodologias sintéticas foram empregadas como formas alternativas para as reações de Sandmayer, objetivando bons resultados, para o núcleo 3,4-metilenodioxila.. A reação de cloração do piperonal com ácido tricloroisocianúrico é relatada neste trabalho originalmente. As reações de síntese das tiosemicarbazonas apresentaram rendimentos entre 91,0% e 98,5%. Foi realizada uma revisão da literatura sobre as enzimas, rotas metabólicas e biossintéticas de tripanossomatídeos que pudessem ser alvos quimioterápicos dos compostos sintetizados. Experimentos da avaliação antiparasitária, in vitro, com as formas epimastigogas de T. cruzi e promastigotas de L. amazonensis foram conduzidos com dez das tiossemicarbazonas sintetizadas, cinco mostraram atividade tripanomicida abaixo de 100 M, sendo que três delas com valores de IC50 muito promissores, ou seja, a iodo-substituída IC50=7,00 M, a amino-susbtituída com IC50 = 7,62 M e a dicloroaceacetilamino-substituída com IC50 = 9,00 M. Foram realizados ensaios frente a macrófagos da linhagem celular J774-A1 para avaliação da citotoxicidade e cálculo do índice de seletividade em relação aos valores de IC50 obtidos na avaliação da atividade tripanocida. Os resultados indicaram a tiossemicarbazona iodo-substituída com melhor índice de seletividade, isto é, uma baixa citotoxicidade (279 IC50 M) e elevada ação tripanocida (7,0 M), revelando-se como bastante promissora para ensaios in vivo. Ensaios realizados frente à macrófagos murinos infectados com a forma amastigota de L. amazonensis revelaram resultados muito promissores com valores de IC50 = 10,37 M para a tiossemicarbazona ciano-substituída e IC50 = 9,45 M para a tiossemicarbazona iodo-substituída Neste contexto, aparece como uma via muito importante o seqüestro de íons de Fe+2, já que a enzima superóxido dismutase dos tripanossomatídeos são dependentes destes íons, enquanto no hospedeiro humano a enzima homóloga superóxido dismutase tem como metal central átomos de zinco ou manganês. Assim, a avaliação da atividade quelante frente aos íons Fe+2 e Zn+2 foi realizada, Os resultados obtidos foram muito interessantes indicando o maior efeito quelante das substâncias ensaiadas para o Fe+2 quando comparado ao Zn+2 e, com maior intensidade para a tiossemicarbazona iodo-substituída que foi a que apresentou melhor atividade leishmanicida e tripanomicida. A alta seletividade apresentada pela 6-iodo-1,3-benzodioxol-5-carbaldeídotiossemicarbazona sobre o íon Fe+2, comparado a mesma capacidade sobre o íon Zn+2, sugere a inviabilidade da metaloenzima superóxido dismutase dos parasitas através da privação de um elemento vital para essa enzima. |
