Investigação de complexos proteína-ligante por métodos de bioquímica quântica e evolução molecular

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Barbosa, Emmanuel Duarte
• Orientador(a): Fulco, Umberto Laino
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
• Programa de Pós-Graduação: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOINFORMÁTICA
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Bioinformática; Teoria do Funcional da Densidade - DFT; ragmentação Molecular com Capas Conjugada - MFCC; Porfobilinogênio síntase - PBGS; Fospholipase A2 Homóloga - Lys49-PLA2; Análise de Componentes Principais - PCA
• Link de acesso: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/48272

Esta tese apresenta três frentes de pesquisa realizadas na esfera da modelagem molecular baseadas em princípios da Mecânica Quântica. Adicionalmente, métodos de evolução mo- lecular complementaram alguns resultados. O primeiro estudo retrata o desempenho dos resultados de energia e de custo computacional de 9 combinações de modelos baseados em DFT (DFT – do inglês, Density Functional Theory) em um sistema organometálico formado pelo cátion de zinco divalente e a enzima Porfobilinogênio Sintase PBGS. As energias de interação foram obtidas empregando o esquema de Fragmentação com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados do perfil de energia de interação total apresentaram diferenças quantitativas lineares, mas demonstraram-se qualitativamente uniformes. A de- pendência do tempo de processamento computacional mostrou-se mais associada à escolha do conjunto de base do que o funcional de troca e correlação. O segundo estudo apresenta uma descrição bioquímica a partir dos resultados de energia de interação obtidos no es- tudo anterior, analisando o perfil bioquímico dos resíduos mais relevantes de PBGS que interagem com o zinco. Além disso, foi feita uma análise filogenética e de agrupamento que avalia a conservação dos aminoácidos relevantes identificados no sistema zinco-PBGS. As interações intermoleculares mais importantes se deram pela participação dos aminoá- cidos CIS0122, CIS0124, CIS0132, ASP0169, SER0168, ARG0221, HIS0131, ASP0120, GLY0133, VAL0121, ARG0209 e ARG0174. Dentre esses resíduos, ASP0120, GLI0133, HIS0131, SER0168 e ARG0209 destacaram-se por ocorrer em todos os grupos gerados pela análise de agrupamento não supervisionada. Por outro lado, as cisteínas triplas a 2,5 Å do zinco (CIS0122, CIS0124 e CIS0132) apresentaram a maior de energia atração nos cálculos quânticos são ausentes nos táxons Viridiplantae, Sar, Rhodophyta e em alguns grupos de Bacteria. Já o terceiro trabalho apresentado aqui investiga as interações entre a toxina Lys49-PLA2 da peçonha de Bothrops moojeni, a qual causa necrose tecidual em vítimas de acidentes ofídicos, e dois compostos (varespladib, aspirina) com potencial para inibir a atividade miotóxica dessas proteínas. A partir desse estudo, foi possível predizer a relevância dos aminoácidos que compõem o sítio de ligação da toxina Lys49-PLA2, dentre eles pode-se citar LIS0069, LIS0049, LEU0005, ILE0009, CIS0029, GLI0030, HIS0048, PRO0018, ALA0019, CIS0045, TIR0052, TIR0022, PRO0125* e FEN0126* que anco- ram varespladib e os resíduos LIS0069, LIS0049, GLI0032, LEU0002, e LEU0005 para o composto aspirina.