Bioquímica quântica na diferenciação dos níveis de ativação de receptores AMPA por agonistas parciais Wilardina

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Lima Neto, José Xavier de
• Orientador(a): Fulco, Umberto Laino
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
• Programa de Pós-Graduação: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Energia de ligação; DFT; MFCC; Wilardinas; Receptor ionotrópico de glutamato
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
• Link de acesso: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/19861

No sistema nervoso central de mamíferos, a transmissão sináptica rápida entre células nervosa é realizada primariamente pelo receptor α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolpropiônico (AMPA), um Receptor Ionotrópico de Glutamato, que está relacionado com a aprendizagem, memória e homeostase do sistema nervoso. Deficiências em seu funcionamento são correlacionadas com o desenvolvimento de muitas desordens cerebrais, tais como epilepsia, esquizofrenia, autismo, Parkinson e Alzheimer. O uso dos análogos de wilardina tem se mostrado uma poderosa ferramenta para o entendimento dos mecanismos de ativação e dessensibilização deste receptor, pois a modificação em um único átomo deste ligante permite a observação de variados níveis de eficácia. Neste trabalho, tirando vantagem das estruturas de Flúor Wilardina (1.35Å), Hidrogênio Wilardina (1.65Å), Bromo Wilardina (1.8Å) e Iodo Wilardina (2.15Å), co-cristalizadas com o receptor GluA2 com os códigos 1MQI, 1MQJ, 1MQH e 1MQG, respectivamente, buscou-se diferenciar energeticamente a eficácia dos quatro ligantes. Os complexos foram submetidos a cálculos energéticos baseados na teoria do funcional da densidade (DFT), sob a óptica do método do fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC). Os resultados obtidos mostram uma relação entre os valores energéticos e a ordem de eficácia de cada wilardina (FW > HW > BrW > IW), ainda evidenciam a importância de E705, R485, Y450, S654, T655, T480 e P478 como os aminoácidos que contribuem mais fortemente com a interação dos quatro agonistas parciais wilardina. Juntamente com isto, delineamos o comportamento de M708, sendo atraído pelos ligantes FW e HW, e repelido por BrW e IW. Com os dados relatados neste trabalho, faz-se possível um melhor entendimento do receptor AMPA, o que pode servir como auxilio no desenvolvimento de novos fármacos para este sistema.