Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2023 |
| Autor(a) principal: |
Costa, Aranthya Hevelly de Lima |
| Orientador(a): |
Fulco, Umberto Laino |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
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| Programa de Pós-Graduação: |
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA E BIOLOGIA MOLECULAR
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/57421
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Resumo: |
A malária é uma doença parasitária, originada de protozoários unicelulares que compõem o gênero Plasmodium, abrangendo mais de 90 países, sendo predominante nos continentes africano e asiático. O uso de medicamentos antimaláricos é crucial tanto para o tratamento quanto para a prevenção da doença. No entanto, os parasitos começaram a desenvolver resistência aos medicamentos antimaláricos, tornando mais difícil o combate do parasito. Como resultado, novas abordagens terapêuticas são necessárias para superar a resistência aos medicamentos nos parasitos e aumentar a eficácia da terapia medicamentosa contra a doença. O objetivo desta pesquisa é fornecer uma caracterização das inter-relações que interferem no comportamento dos complexos proteína-ligante de enzimas provenientes do Plasmodium falciparum. O primeiro estudo visa caracterizar a diidroorotato desidrogenase (DHODH), apresentando os valores energéticos da enzima nos complexos com a PfDHODH de tipo selvagem, com os ligantes DSM483, DSM557 e DSM1, e com PfDHODH com a mutação C276F, em conjunto com o DMS1. No segundo estudo, a pesquisa é realizada com a tirosina RNAt sintetase (TyrRS), sendo também estudada tanto na sua forma selvagem PfTyrRS, ligada ao ML901-Tyr e AMS-Tyr, quanto com a mutação S234C, novamente em complexo com o ML901-Tyr. Utilizando o método de fracionamento molecular com capas conjugadas (MFCC), os resíduos de aminoácidos foram particionados para calcular interações individuais com o formalismo DFT (Teoria da Densidade Funcional). O estudo com a enzima PfDHODH revelou que os resíduos de aminoácidos Arg265, Cys184 e Phe188 foram cruciais nas interações, e apresentaram energias de interação significativas com os quatro complexos estudados. Além disso, o valor energético do inibidor DSM1 não foi afetado pelas alterações estruturais causadas pela mutação C276F, demonstrando a sua capacidade de ligação à enzima. Já se tratando do trabalho envolvendo PfTyrRS, foram encontrados seis resíduos significativos compartilhados entre os três complexos. Esses resíduos incluem Asp61, Gln73, Gln192, Gln210, Met237 e Phe63, com a maioria deles desempenhando um papel essencial na ligação do ATP. Esta descoberta permite uma compreensão abrangente da interação entre as enzimas PfDHODH e PfTyrRS, juntamente com os seus inibidores. As informações coletadas neste estudo despontam como relevantes para o desenvolvimento de novas terapias medicamentosas, podendo vir a tornar-se um auxílio na exploração de design de novas drogas antimaláricas mais elaboradas e eficazes. |
