Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2021 |
| Autor(a) principal: |
Cadavid, César Orlando Muñoz |
| Orientador(a): |
Oliveira, Riva de Paula |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
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| Programa de Pós-Graduação: |
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/32774
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Resumo: |
As doenças neurodegenerativas (DN) são caracterizadas por uma perda neuronal progressiva que leva ao comprometimento motor ou cognitivo. Embora ainda não sejam completamente compreendidas, as DN compartilham muitos mecanismos moleculares, como: estresse oxidativo, agregação de proteínas, deficiência do sistema ubiquitina-proteassoma-autofagia, disfunção mitocondrial, bioenergética prejudicada, disfunção de neurotrofinas e processos neuroinflamatórios. As observações clínicas de que as deficiências nas vias de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) e reparo por excisão de base (BER) causam patologias humanas associadas a sintomas neurológicos sugerem que NER e BER também podem desempenhar um papel crítico em DNs crônicas. Neste estudo, avaliamos a deficiência das vias de BER e NER, especialmente EXO-3 e XPA-1, respectivamente, no desenvolvimento de fenótipos neurodegenerativos em Caenorhabditis elegans. A inibição de EXO-3 e XPA-1 afetou o status redox aumentando os níveis de ERO e regulando positivamente a expressão de genes relacionados à resistência ao estresse de uma maneira dependente de SKN-1. Resultados semelhantes foram encontrados quando as proteínas APN1, XPC1 e CSB1 foram avaliadas. A deficiência de EXO-3 e XPA-1 também ativou o retículo endoplasmático e a resposta da proteína não dobrada mitocondrial (UPR) e interferiu na proteostase, conforme indicado pela atividade reduzida do proteassoma e expressão das subunidades do proteassoma. Essas alterações foram associadas à neurodegeneração de neurônios marcados com pan e colinérgico. A neurodegeneração induzida pela deficiência de EXO-3 e XPA-1 parece ser desencadeada pela hiperativação do sensor de danos ao DNA PARP1, uma vez que este fenótipo é resgatado pela inibição de PARP-1. A inibição dos genes apn-1, xpc-1 e csb-1 nos animais transgênicos para Mal de Alzheimer e Doença de Hungtinton acelerou os fenótipos neurodegenerativos, sendo o efeito mais marcado nos animais tratados com csb-1(RNAi). Juntos, esses resultados suportam um modelo em que a deficiência das vias BER e NER desempenha um papel ativo, gerando uma rede de sinais de estresse suficientemente forte para desencadear a neurodegeneração. |
