Análise preditiva in silico da susceptibilidade funcional a alterações da proteína PiT2

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: MOURA, Denis Arthur Pinheiro de
• Orientador(a): OLIVEIRA, João Ricardo Mendes de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Pernambuco
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a Saude
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Neurogenética; Bioinformática; Genômica
• Link de acesso: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32569

Neste trabalho são apresentados resultados de uma análise in silico sobre os efeitos das alterações no gene SLC20A2 no desenvolvimento da doença neurodegenerativa Calcificação Cerebral Familial Primária (CCFP). O SLC20A2 codifica o transportador de fosfato sódio-dependente PiT2. PiT2 é composto de 12 domínios transmembrana e 12 domínios topológicos intra- e extracelulares. Recentemente, mutações nesse gene foram ligadas como a maior causa da CCFP, uma neuropatologia caracterizada por calcificações bilaterais no cérebro. Mais de 50 variantes do SLC20A2 foram associadas a CCFP. Conhecer a estrutura do PiT2 é importante para a compreensão do desenvolvimento da doença. Nesse aspecto, ferramentas de predição de proteínas são utilizadas para informar possíveis efeitos de variações no gene em sua proteína codificada. Nesse trabalho foi utilizado o banco de dados dbNSFP para traçar o perfil de susceptibilidade a variações da PiT2 através da sobreposição de 10 diferentes algoritmos de predição. Um total de 4545 anotações do SLC20A2, compreendendo variantes benignas e ligadas a doença, foram prospectadas do banco de dados dbNSFP. Esses dados foram organizados, visualizados e analisados na linguagem R. A combinação de algoritmos de predição revelou os exons 3, 4, 5, 10 e 11 como tendo proporcionalmente o maior número de variantes preditas como danosas, enquanto os exons 7, 6, 2 e 8 apresentando os menores números. Nenhuma correlação foi encontrada entre o comprimento do exon e a proporção de variantes danosas. A proporção média geral de variantes danosas encontrada para o SLC20A2 foi de 8,63%. Os exons 3, 4 e 5 tiveram a maior proporção de variantes danosas (~15% cada), seguidos pelo exon 10 (13,29%). Isso indica uma maior susceptibilidade a variações nessas posições para a funcionalidade da proteína. Da mesma forma, os exons 7 e 6 (0 e 1,5%) foram considerados mais tolerantes a variações. A literatura recente apoia a alta proporção de variantes danosas para o exon 10 em pacientes com CCFP, enquanto nenhuma variante missense foi encontrada para os exons 7 e 6. O PiT2 foi analisado em relação a sua susceptibilidade a variações em cada posição. Exons 3, 4, 5 e 10 foram considerados mais susceptíveis, enquanto exons 7 e 6 foram considerados mais tolerantes. Esse método de análise do perfil de susceptibilidade pode ser utilizado em outras proteínas, possivelmente levando a um melhor entendimento de suas estruturas genéticas.