Potencial reposicionamento de inibidores da tirosina quinase no tratamento da doença de Alzheimer e efeitos no biotransporte associados à glicação de proteínas

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: MENEZES, Thaís Meira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Pernambuco; UFPE; Brasil; Programa de Pos Graduacao em Quimica
• Palavras-chave em Português: Físico-química; Inibição enzimática; Glicação
• Link de acesso: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/47103

Os inibidores da tirosina quinase (ITQ) são compostos antitumorais que impedem a fosforilação de proteínas em meio biológico. Entretanto, a atuação multi-alvo dos ITQs os promovem a possíveis candidatos à realização de estudos referentes ao reposicionamento de fármacos para tratamento da Doença de Alzheimer (DA). Por este motivo, foram estudados o potencial de inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) pelos fármacos Lapatinibe e Pazopanibe, bem como os seus modos de interação proteínas-fármaco, tanto com a AChE quanto com as proteínas plasmáticas HSA e gHSA, tendo em vista que a glicação de proteínas está altamente associada à DA. Os resultados indicaram forte inibição da AChE a nível de μM. Identificaram-se os tipos de inibição, tendo o sistema pazopanibe-AChE inibição não competitiva e a lapatinibe-AChE inibição acompetitiva. Os estudos de supressão de fluorescência da AChE indicam mecanismo estático para os dois fármacos com constante de ligação na ordem de 105 M-1 . Os parâmetros termodinâmicos obtidos revelam a presença de interações dirigidas por forças de Van der Waals e ligações de hidrogênio no sistema lapatinibe-AChE . Em contraponto, o sistema pazopanibe-AChE revela a presença de interações hidrofóbicas. Estudos de fluorescência sincronizada sugerem mudanças conformacionais no microambiente dos resíduos de triptofano e tirosina da proteína em contato com a lapatinibe. Já a pazopanibe ocasiona aumento na polaridade apenas ao redor dos resíduos de triptofano, permanecendo os resíduos de tirosina inalterados. O estudo de FRET demonstra que a distância entre a Pazopanibe e o seu sítio de ligação na AChE é de 2,23 nm. Os estudos de fluorescência 3D indicam suaves alterações conformacionais na AChE ao interagir com os fármacos. Em relação às proteínas plasmáticas, Pazopanibe interage de forma estática para HSA e gHSA, enquanto Lapatinibe interage de colisionalmente com gHSA e forma um complexo com a HSA. Além disso, os dois fármacos demonstram maior força de interação com a HSA ao se comparar com sua forma glicada. A partir disso, infere-se que tais fármacos são apropriados para a realização de estudos mais aprofundados no que diz respeito ao seu reposicionamento para tratamento da DA, além da constatação da influência da glicação na biodistribuição dos mesmos.