Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2022 |
| Autor(a) principal: |
RODRIGUES, Gabriela dos Santos
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| Orientador(a): |
SANTOS, Gabriela Bianchi dos
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| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal do Oeste do Pará
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
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| Departamento: |
Instituto de Saúde Coletiva
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufopa.edu.br/jspui/handle/123456789/704
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Resumo: |
A leishmaniose compreende um grupo de doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania, prevalente em países tropicais e em desenvolvimento. Os fármacos disponíveis para as formas de leishmaniose apresentam problemas de toxicidade e resistência dos parasitas, tornando necessária a busca por novos agentes terapêuticos. A modelagem molecular é um campo útil para o planejamento de fármacos antiparasitários mais seguros e eficientes, especialmente de fontes naturais. Existem diversos produtos naturais ativos sobre Leishmania spp., dentre eles a afidicolina, um inibidor seletivo de DNA polimerase-α viral e humana, produzido por fungos Cephalosporium aphidicola e Nigrospora sphaerica, com mecanismo de ação antiparasitário desconhecido. Portanto, a presente pesquisa teve como objetivos identificar potenciais alvos biológicos da afidicolina e derivados através de triagem virtual reversa. A busca de alvos de Leishmania major foi realizada no Protein Data Bank (PDB). Os alvos selecionados para docking molecular no servidor DockThor foram aqueles cujos ligantes mostraram valores de molecular overlay (sobreposição) >0,5 em relação à afidicolina e valores de RMSD≤2 Å. Assim, as enzimas N-miristoiltransferase (NMT), metionil t-RNA sintetase (MetRS) e map-quinase (MAPK) foram elencadas como possíveis alvos de afidicolanos. Considerando as propriedades farmacocinéticas e físico-químicas inadequadas da afidicolina e derivados, foi realizado o alinhamento das moléculas no servidor PharmaGist para construção de modelo farmacofórico. O modelo foi avaliado por análise grupamento hierárquico (HCA) e correlação de Pearson no software Minitab. Devido ao número de propriedades hidrofóbicas, um modelo foi construído para cada alvo e submetido à triagem virtual no servidor Pharmit. Os hits encontrados foram filtrados através de cálculo de propriedade fármaco-similar no software Osiris DataWarrior, alertas de toxicidade no software Derek e farmacocinética no servidor PreADMET. O servidor SwissADME também foi utilizado para predição da solubilidade em água e viabilidade sinté- tica. Ao final de todas essas etapas, foram encontradas 2 moléculas para NMT, 09 para MetRS (sendo duas em comum a NMT) e nenhuma para MAPK. A fim de avaliar a seletividade das moléculas em função da afinidade de ligação (∆G), todas elas foram ancoradas em NTM, MetRS e MAPK através do servidor DockThor. Análises estatísticas dos 07 melhores valores de ∆G de cada complexo foram realizadas no software GraphPad Prism por meio dos testes ANOVA-one way e ANOVA-two way, utilizando os ligantes co-cristalizados como controle positivo e a miltefosina como controle negativo, por não apresentar atividade conhecida sobre os alvos supracitados. As moléculas mostraram valores de ∆G estatisticamente significativos somente quando foram ancoradas com NMT e MAPK, destacando os ligantes MP-002-507- 460, MP-002-528-375 e MP-002-911-105. No entanto, foi observada seletividade considerável para NMT. Após análise das interações intermoleculares no software Discovery Studio, apenas MP-002-507-460 e MP-002-911-105 apresentaram mais interações com os resíduos de amino- ácidos do sítio de ligação de NMT. A predição da atividade biológica através do servidor PASS revelou que as duas moléculas, análogas de esteroides, exibiram probabilidade moderada de atuarem como agentes leishmanicidas. Assim, as duas moléculas encontradas por meio de triagem virtual são candidatas promissoras a ensaios in vitro sobre modelos de LmNMT para validação dos resultados teóricos apresentados neste trabalho. |
