Reposicionamento in silico de fármacos aprovados pelo fda com potencial para inibição da enzima CYP51 do trypanosoma cruzi

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Flores Junior, Luiz Augusto Pinheiro
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Reposicionamento in silico; Trypanosoma cruzi; QSAR; Curva ROC; Triagem virtual; CYP51; Modelagem computacional; Química computacional; Thypanosoma cruzi; Doença de Chagas; In silico repositioning; ROC curve; Virtual screening
• Link de acesso: http://app.uff.br/riuff/handle/1/27421; http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2021.m.14669405730

A doença de Chagas é uma doença parasitária que atinge milhões de pessoas em todo o mundo, predominantemente em países da América Latina. O tratamento disponível consiste na utilização dos fármacos benznidazol e nifurtimox, ambos apresentando efeitos adversos severos, além de baixa eficácia na fase crônica da doença. Nas últimas décadas, foram identificados promissores alvos biológicos do agente etiológico da doença de Chagas, o Trypanosoma cruzi, dentre os quais destacamos a enzima 14- -esterol-desmetilase (CYP51). Nesta dissertação foi realizado o reposicionamento in silico de fármacos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) na avaliação do potencial destes para inibição da enzima CYP51 do T. cruzi. O protocolo de triagem virtual foi realizado por técnicas de modelagem molecular, utilizando métodos estatístico (curva ROC) e quantitativo (QSAR-3D) baseado na estrutura da enzima. A seleção dos fármacos consistiu inicialmente na análise das propriedades físico-químicas, com a seleção 37 candidatos. Dentre os quais os fármacos imatinibe e losartana foram selecionados pela curva ROC. Utilizando a equação de QSAR-3D escolhida (q2: 0,588; R2: 0,701; RMSEE: 0,633; outliers: 0), foram preditas as atividades desses fármacos na inibição da CYP51, com valores de pEC50 de 7,95 e 8,05, respectivamente. Os resultados obtidos indicam os fármacos imatinibe e losartana como potenciais inibidores da TcCYP51 e candidatos à ensaios experimentais para avaliação da atividade predita, além da indicação destes como protótipos no planejamento de novos candidatos a inibidores da enzima.