Polimorfismos genéticos nas auroras quinases: um estudo de associação em Síndrome de Down

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Castro, Carolina Monteiro Leite de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Síndrome de Down; Epidemiológico; Hábitos maternos; AURKA; AURKC; Polimorfismos; Modelagem por homologia; Epidemiologia; Gravidez de alto risco; Idade materna; Aurora quinases; Aborto espontâneo; Polimorfismo (Genética); Down syndrome; Epidemiological; Maternal habits; Polymorphism; Homology modeling
• Link de acesso: http://app.uff.br/riuff/handle/1/28605

Aneuploidias são a principal causa de aborto espontâneo e defeitos congênitos. A Síndrome de Down (SD) é a aneuploidia mais frequente na clínica médica, com prevalência de 1 a cada 800 recém-nascidos, e a principal causa de deficiência intelectual de etiologia genética. As auroras quinases A, B e C compõem uma família de enzimas com atividade serina treonina quinase que regulam o ciclo celular. Alterações na expressão das Auroras foram associadas a instabilidade genômica e aneuploidia, principalmente em tumores. Diante do exposto, este trabalho teve como objetivos: realizar um estudo clínico-epidemiológico em mães de crianças portadoras de SD; avaliar a associação entre polimorfismos nos genes da Aurora A (AURKA:rs2273535) e Aurora C (AURKC:rs758099) com a SD; analisar in sílico a estrutura da Aurora A selvagem e polimórfica (AURKA:rs2273535). A análise clínico-epidemológica foi realizada com 172 mães caso e seus respectivos filhos. Foi observado que 56% das mulheres apresentaram idade avançada no momento da concepção (35 anos ou mais). Embora 98% das entrevistadas tenham realizado ao menos uma consulta pré-natal, apenas 4% receberam o diagnóstico de SD durante a gestação. A suplementação vitamínica foi realizada por 91% das mães, mas 47% delas desconheciam os benefícios dessa conduta para uma gestação e desenvolvimento fetal saudável. As análises moleculares foram realizadas em 124 mães caso (DSM) e 219 controles (CM). A frequência do alelo menor MAF) para AURKA foi de 0.23 para DSM e 0,20 para CM; e de 0.32 para DSM e 0.33 em CM em AURKC. Não foi identificada associação entre os polimorfismos estudados e a SD. Quanto ao histórico de aborto espontâneo, no grupo DSM foram observadas frequências alélicas significativas para AURKA e AURKC (P= 0.02;.0.03 respectivamente). As medidas de associação com o aborto espontâneo entre o grupo DSM também foram significativas para AURKA (TT + AT vs. AA: OR 2.54, 95% CI 1.13–5.71, p = 0.02; AT vs. AA: OR 2.39, 95% CI 1.03–5.51, p = 0.04; T vs. A: OR 2.08, 95% CI 1.12–3.90, p = 0.02) e AURKC (TT vs. CC: OR 4.34, 95% CI 1.03–18.02,p = 0.04; TT + CT vs. CC: OR 2.52, 95% CI 1.02–6.23, p = 0.04; T vs. C: OR 2.03, 95% CI 1.09–3.80, p = 0.02). Nas análises de bioinformática foi aplicada a metodologia de modelagem por homologia para as isoformas selvagem e polimórfica (rs2273535) de Aurora A. Após modelagem com diferentes servidores (Pyre2, MODELLER e Alphafold) as análises sugerem a localização do polimorfismo em uma região intrinsecamente desordenada. As análises in silico com preditores sugerem estabilidade reduzida da Aurora polimórfica quando comparada com a isoforma selvagem.