Potencial de uso de polimorfismos genéticos, proteínas reguladoras do ciclo celular e miRNAs como biomarcadores de suscetibilidade, diagnóstico e/ou prognóstico de neoplasias cervicais

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Torres, Sandra Liliana Vargas
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Faculdade de Ciências Médicas; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental
• Palavras-chave em Português: Cervical neoplasia; Genetic polymorphisms; Regulatory proteins of the cell cycle; Immunohistochemistry; miRNAs; RT-qPCR; Neoplasia cervical; Polimorfismos genéticos; Proteínas reguladoras do ciclo celular; Imuno-histoquímica; Colo uterino Câncer; Polimorfismo (Genética); Proteínas; Neoplasias do colo do útero; MicroRNAs; Reação em cadeia de polimerase em tempo real; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/12688

O câncer de colo do útero é a terceira malignidade mais frequente entre as mulheres no Brasil. Diversos fatores de natureza ambiental, comportamental, biológica e genética atuam em associação com a infecção persistente pelo papilomavírus humano (HPV), reconhecido como agente etiológico desse tipo de câncer. Um de nossos objetivos foi avaliar a importância dos polimorfismos MDM2 285G>C, MDM2 309T>G e p21 70C>T, analisados neste trabalho, e p53 PIN3A1>A2, p53 72C>G, p21 31C>A CDKN2a 500C>G e CDKN2a 540C>T, analisados em estudos anteriores, para o desenvolvimento e/ou a severidade das neoplasias cervicais. A expressão das proteínas MDM2, MDM4, E2F2, CCNE2 e p14 e dos mi-RNAs miR-34a e miR-24 também foi analisada, de forma individual ou combinada, com a expressão das proteínas p53, p21, p16, e o status de HPV, avaliados anteriormente. Foram selecionadas 498 mulheres residentes do Rio de Janeiro, 299 com diagnóstico histopatológico de neoplasia cervical de baixo grau (LSIL), alto grau (HSIL) e câncer grupo de casos, e 199 sem história atual ou pregressa de alteração citológica do colo uterino grupo controle. A análise dos polimorfismos genéticos foi feita pelas técnicas de PCR-RFLP (reação em cadeia da polimerase - polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição) e/ou sequenciamento de Sanger. A expressão das proteínas foi avaliada por imuno-histoquímica (Tissue Microarray - TMA) e a expressão dos miRNAs foi analisada por RT-qPCR (PCR quantitativo em tempo real) em 99 e 53 biópsias do grupo de casos, respectivamente. As distribuições genotípicas e alélicas relativas a MDM2 309T>G não apresentaram diferenças significativas entre os grupos de estudo. O alelo MDM2 285C foi observado apenas entre os casos. Quando os grupos de casos e controles foram comparados, o genótipo p21 70TT exibiu efeito protetor (OR = 0,33; IC 95% = 0,12-0,89). Diferentemente das análises independentes, algumas interações gene-gene exibiram valores significativos de ORs para o desenvolvimento ou a severidade das neoplasias cervicais. As interações gene-ambiente revelaram alguns genótipos modificadores de risco de determinadas variáveis, com destaque para o genótipo MDM2 309GG, que aumentou o risco atribuído à história familiar de câncer. Pacientes com os genótipos MDM2 309TG ou GG e portadoras dos genótipos CDKN2a 540CT ou TT apresentaram, respectivamente, maior e menor chance de serem diagnosticadas com HSIL ou câncer em idade inferior a 30 anos. O padrão de expressão das proteínas MDM4, CCNE2, p16, p21 e p53 apresentou correlação positiva moderada ou leve com a severidade da lesão cervical e correlação inversamente proporcional à presença de HPV-16. Não foram observadas diferenças significativas entre a expressão relativa de mi-R24 e miR-34a e os grupos de lesão cervical ou entre estes miRNAs e a expressão proteica. Estudos futuros com populações maiores são necessários para corroborar alguns de nossos achados e validar seu potencial de utilização na prática clínica.