Polissacarídeos sulfatados de invertebrados marinhos e progressão tumoral: efeitos na interação tumor-endotélio, angiogênese e radiorresistência

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Dantas, Viviane Wallerstein Mignone
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Tumor cells; Endothelium; Sulfated fucan; Angiogenesis; Radioresi; Células tumorais; Endotélio; Fucana sulfatada; Angiogênese; Radioressistência; Polissacarídeos; Invertebrado marinho; Metástase; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16196

A metástase depende da capacidade de interação entre as células tumorais e o endotélio, mediadas por selectinas e integrinas. Após a adesão ao endotélio, as células precisam deixar a circulação para se estabelecer em um novo sítio. Nele, a proliferação celular pode ser estimulada por fatores de crescimento. Além disso, a adesão das células tumorais à matriz extracelular também pode controlar a proliferação, remodelamento do citoesqueleto, apoptose e expressão gênica. Heparans sulfato expressos na superfície celular atuam como correceptores de fatores de crescimento e de moléculas de adesão. Polissacarídeos sulfatados, como a heparina e seus derivados, podem atuar como inibidores de selectinas, além de interferirem na ligação de moléculas de adesão e fatores de crescimento com seus receptores. No presente trabalho, foi investigada a ação de polissacarídeos sulfatados fucanas - extraídos de diferentes espécies de ouriço-do-mar (L. variegatus, S. franciscanus, S.pallidus, A. lixula and S. droebachiensis) em diferentes aspectos da progressão tumoral, como: (i) interação entre as células tumorais e o endotélio e no crescimento tumoral in vitro e in vivo (ii) diferenciação angiogênica (iii) na radiorresistência de células tumorais. Investigou-se efeitos direto da fucana de L.variegatus (FucSulf I) sobre células tumorais. FucSulf1 teve maior potencial inibitório na adesão das linhagens humanas tumorais de próstata DU-145 e PC-3 ao endotélio ativado com TNF-α e à matriz subendotelial, na linhagem DU-145. A migração transendotelial das duas linhagens também foi inibida por FucSulf I. FucSulf I mostrou-se capaz de inibir a adesão à P-selectina, podendo assim contribuir para a diminuição da adesão celular. Foi mostrado que a FucSulf I diminui, a proliferação não só das linhagens tumorais de próstata mas também das de mama (MDA-MB-131) e de melanoma (murino B16-F10 e humano MV3), não apresentando efeito citotóxico. Foi observada a inibição da expressão do receptor neuropilina-1 e a diminuição da ativação da FAK nas linhagens tumorais de próstata tratadas com a FucSulf I, ambas proteínas envolvidas no controle de vias de proliferação celular. O crescimento da linhagem de melanoma B16-10 in vivo também foi fortemente inibido, em animais tratados com a FucSulf I. Na Parte II, os efeitos de FucSulf I nas células endoteliais primárias foram abordados. Foi observado que ela se liga à membrana celular e inibe a adesão dessas células à matriz. Além disso, a fucana se liga ao VEGF e impede a ativação do VEGFR2. A interferência na adesão celular, bem como a inibição da ativação do VEGFR2, pode contribuir para o efeito de FucSulf I na diferenciação endotelial angiogênica. Investigou-se os efeitos da FucSulf I na adesão celular e na radiorresistência da linhagem de melanoma MV3. A fucana inibe a adesão da MV3 à fibronectina assim como a ativação de FAK, envolvida também na regulação da adesão célula-matriz. A diminuição de pontos de contato com a matriz extracelular pode tornar as células mais radiossensíveis. A FucSulf I aumentou a radiossensibilidade da linhagem MV3, diminuindo a formação de colônias de células expostas à radiação. Sendo assim, fucanas sulfatadas podem fornecer um modelo para desenvolvimento de drogas candidatas para controle de câncer, baseadas tanto em suas propriedades tumorais diretas, como em sua potencial atuação sobre alvos do microambiente tumoral, como células endoteliais e moléculas da matriz extracelular.