Variação no número de cópias no gene MECP2 e sua relação com a deficiência intelectual em homens

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Abdala, Bianca Barbosa
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Intellectual disability; Duplication; MECP2; CNV screening; Deficiência Intelectual; Duplicação; Rastreamento de VNCs; CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/20277

A deficiência intelectual (DI) é uma condição complexa, com uma prevalência de 1-3%. Embora muitos fatores etiológicos associados à DI ainda sejam desconhecidos, cerca de 25-50% dos casos ocorrem devido a contribuições genéticas. Assim sendo, variações do número de cópias (VNC) em Xq28, englobando o gene methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) são uma das causas mais comuns de DI severa em homens. O gene MECP2 é altamente expresso nos neurônios e codifica uma proteína associada à cromatina, atuando como um regulador transcricional. Sendo assim, VNCs no MECP2 podem afetar a expressão de diferentes genes no cérebro, levando a fenótipos neurológicos anormais. Neste sentido, neste estudo foi conduzido o rastreamento de VNCs no gene MECP2 em uma amostra ampla de 920 indivíduos não aparentados portadores de DI idiopática. O DNA genômico foi isolado do sangue periférico e as sequências alvo no gene MECP2 foram amplificadas pelo sistema de TaqMan copy number assay®. Ao todo, três indivíduos (0,33%) exibindo duplicações envolvendo o gene MECP2 foram detectados. As duplicações variaram de 420 Kb a 2 Mb e a delimitação da região de sobreposição mínima demonstrou a presença de sete genes, além do MECP2 (IRAK1, OPN1LM, TEX28, OPN1MW, TKTL1, FLNA e EMD). Posteriormente, a análise de segregação das duplicações demonstrou que o rearranjo é de novo no probando 565, enquanto que no paciente 4219 a duplicação foi herdada da mãe, a qual apresentou desvio extremo de inativação do cromossomo X. A avaliação da expressão nesses dois pacientes demostrou que o paciente 565 apresentou aumento de expressão do gene MECP2, enquanto que o paciente 4219 exibiu níveis normais de expressão desse gene. Estudos anteriores realizados em populações norte-americanas e européias indicaram a prevalência de 1-2% de duplicações no gene MECP2 em homens portadores de DI. No entanto, corroborando nossos resultados, análises em amostras amplas apresentaram uma taxa de detecção de 0,3-0,4%. Além disso, tais estudos mostraram que duplicações envolvendo o gene MECP2 levaram ao aumento de expressão desse gene. Todavia, na análise funcional do paciente 4219 não foi verificado, aparentemente, um aumento de expressão, sugerindo que as duplicações envolvendo o gene MECP2 podem levar ao desenvolvimento dos fenótipos através de outros mecanismos moleculares, além de dosagem gênica. Alternativamente, outros genes envolvidos nos rearranjos podem ter uma contribuição no comprometimento cognitivo. Em conjunto, esses dados sugerem que as duplicações no gene MECP2 representam uma causa importante da DI idiopática em homens e ratificam que o sistema TaqMan copy number assay® é um método sensível para avaliar essas duplicações.