Efeito das interações célula-matriz extracelular na transição epitélio-mesênquima do carcinoma de mama: papel de integrinas

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Costa, Renata Machado Brandão
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Breast cancer; Extracellular matrix; Epithelial-mesenchymal transition; Integrin signaling; Câncer de mama; Matriz extracelular; Transição epitélio-mesênquima; Sinalização de integrinas; Mamas Câncer; Metástase; Integrinas; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA::BIOLOGIA MOLECULAR
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16204

Alterações na composição e arquitetura da matriz extracellular (MEC) podem influenciar no crecimento e disseminação tumoral. A MEC se comporta como uma barreira física que precisa ser atravessada pelas células tumorais, permitindo que estas células saiam do sítio primário e invadam outros tecidos durante o processo de metástase. A transição epitélio-mesênquima (TEM) é um processo que permite a polarização das células epiteliais para assumir um fenótipo mesenquimal, contribuindo para a metástase. Durante a TEM, as células epiteliais modificam o seu fenótipo, passando da adesão célula-célula para interações célula-matriz. Os tumores de mama frequentemente apresentam células em diferentes estágios de diferenciação que, por sua vez, produzem MEC distintas. Porém, a possível contribuição da MEC derivada de células tumorais metastáticas para a TEM ainda não foi investigada. Neste trabalho, investigamos os mecanismos envolvidos no efeito da interação de células MCF-7, uma linhagem celular de câncer de mama com baixo potencial metastático, com a MEC produzida pelas células MDAMB-231, uma linhagem celular de câncer de mama com alto potencial metastático. Nossos dados mostraram que a MEC produzida pelas células MDAMB-231 (MDA-MEC) tem composição glicoproteica diferente da MEC derivada das células MCF-7 (MCF-MEC), apresentando maior expressão de tenascina-C, laminina, osteopontina e vitronectina e menor quantidade de fibronectina. A interação das células MCF-7 com a MDA-MEC induziu mudanças morfológicas nas células MCF-7, características de células mesenquimais. Ocorreu uma diminuição dos níveis do marcador epitelial E-caderina e aumento de marcadores mesenquimais, contribuindo para o aumento da sua capacidade migratória. A indução de TEM ocorreu independente da presença de TGF-β, sendo dependente do contato direto das células MCF-7 com a MDA-MEC. Estas interações levaram à ativação de integrinas e suas vias de sinalização, aumentando a fosforilação de FAK, ERK e AKT e ativando SMAD2 e a translocação de SMAD4 para o núcleo nas células MCF-7. O bloqueio das integrinas impediu a TEM induzida pela MDA-MEC, mantendo a morfologia epitelial e adesões célula-célula mediadas por E-caderina, além de inibir a fosforilação de SMAD2. A análise preliminar por microarray de células MCF-7 que interagiram com a MDA-MEC mostrou a modificação de genes envolvidos em processos de adesão célula-MEC, migração, TEM e progressão tumoral. Nossos resultados revelam que a MEC extraída de tumores de mama metastáticos pode desencadear a TEM em células de tumor de mama com características epiteliais, através da ativação de integrinas e de vias de sinaliazação associadas, levando a um fenótipo mesenquimal. Esse trabalho contribui para o melhor entendimento das interações de adesão célula-célula durante a progressão do câncer de mama e pode ajudar no desenvolvimento de terapias anti-metastáticas.