Triagem virtual e avaliação in vitro de potenciais inibidores da timidina quinase e da DNA polimerase do vírus do herpes simples

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Leite, Karoline
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Antiviral; Triagem virtual; Docagem molecular; Cromonas; Quimioteca; Vírus do herpes; Boca - Infecções; Solubilidade; Ciências Exatas e da Terra - Química; Virtual screening; Molecular docking; Chromones; Chemical library; Herpesviruses; Mouth - Infections
• Link de acesso: https://repositorio.uel.br/handle/123456789/17333

O herpes é uma infecção causada pelo vírus do herpes simples (HSV) e faz parte das doenças virais que mais afetam os seres humanos, representando, assim, um problema de saúde pública global e, por não existir antiviral que possa curar as pessoas infectadas, o herpes apresenta alta prevalência em todo o mundo. A incidência e a severidade das infecções causadas pelo HSV (1 e 2) têm aumentado nas últimas décadas. As opções de tratamento disponíveis contra o HSV-1 aliviam os sintomas e diminuem a proliferação viral. O antiviral de primeira linha utilizado no tratamento é o aciclovir, que é altamente seletivo para esse vírus. Porém, o uso constante desse fármaco tem aumentado significativamente o surgimento de cepas de vírus resistentes. No intuito de descobrir novos inibidores das enzimas virais, timidina quinase (TK) e DNA polimerase, este trabalho propõe uma triagem virtual baseada em docagem molecular de compostos da quimioteca do Laboratório de Síntese de Moléculas Medicinais (LaSMMed) frente a esses alvos moleculares. Os protocolos de docagem molecular foram validados por redocagem para ambas as enzimas do HSV-1 (TK e DNA polimerase). Selecionou-se 12 compostos da quimioteca do LaSMMed para cada proteína para a análise das interações. Os compostos que resultaram no melhor desempenho nas simulações computacionais foram selecionados para a etapa de avaliação de atividade antiviral contra a infecção do HSV in vitro. As concentrações citotóxicas a 50% (CC50) e inibitórias a 50% (IC50) de três compostos testados permitiram classificá-los como inibidores moderados e levaram ao cálculo do índice de seletividade (IS) =10, o que pode ser considerado um resultado satisfatório. O melhor composto, a cromona LaSMMed71, serviu como referência para o desenho de novos análogos. A análise das interações selecionou cinco compostos para a etapa de síntese, que foram preparados e caracterizados. E posteriormente enviados para os testes in vitro, os quais não se mostraram solúveis no meio aquoso do experimento. A partir dos resultados, pode-se perceber o sucesso das triagens virtuais que resultaram em compostos com potencial atividade antiviral. As perspectivas do trabalho são estudar mais detalhadamente a solubilidade das cromonas, aumentar a série destas e aprofundar o conhecimento dos compostos que apresentaram inibição para o HSV.