Avaliação da atividade antineoplásica de derivados ferrocênicos do tamoxifeno: contribuição para o desenvolvimento de novos fármacos

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Oliveira, Alane Cabral de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual do Ceará
• Palavras-chave em Português: Antitumoral; Atividade Antineoplasica; Biotecnologia; Câncer
• Link de acesso: https://siduece.uece.br/siduece/trabalhoAcademicoPublico.jsf?id=67762

O câncer é uma das doenças que mais causam temor na sociedade, visto ter se tornado um estigma de mortalidade e dor, aliado aos impactos sócio-econômicos negativos. Recentemente, organometálicos têm sido desenvolvidos como alternativas interessantes para a quimioterapia do câncer. A fim de avaliar as propriedades antineoplásicas de derivados ferrocênicos do tamoxifeno, trinta e uma substâncias, divididas em cinco classes, foram analisadas utilizando modelos biológicos in vitro e in vivo, na perspectiva de encontrar novos protótipos. Assim, seis delas, a maioria da série 2-ferrocenil-1,1-bisfenil-but-1-eno, substituídas ou não, nos grupos fenilas, foram capazes de diminuir a viabilidade celular in vitro (ensaio do MTT), em 4 linhagens tumorais (HL-60, MDA-MB 435, SF-295 e HCT-8), após 72 horas de incubação, sendo a linhagem de HL-60 mais sensível à ação das substâncias. Associado a isso, oito das substâncias estudadas, todas da série acima, foram inativas apenas para MDA-MB 435. Ao compararmos as estruturas químicas dos derivados estudados e suas atividades, foi observado que a presença de dois grupos aromáticos, geminados, substituídos ou não, e coplanares ao carbono olefínico, mostra-se importante para o efeito citotóxico dessas substâncias. Além disso, a presença de grupamentos próticos (OH e NH2) na posição para do anel superior da estrutura poliaromática básica, presente em algumas substâncias, também contribuiu para essa atividade. Apenas sete dos derivados estudados apresentaram atividade hemolítica em eritrócitos de camundongos a 2%, estando essa atividade ligada à presença de cadeias laterais nitrogenadas (N,Ndimetilpropilamina e/ ou um sal quaternário de amônio). O derivado do tamoxifeno, 2-ferrocenil-1,1- difenil-but-1-eno, foi escolhido para ensaios posteriores, visando elucidar seu mecanismo de ação molecular, via avaliação da integridade de membrana por incorporação de iodeto de propídeo, análises morfológicas (coloração diferenciada de brometo de etídeo/ laranja de acridina e coloração por hematoxilina / eosina, avaliação da externalização da fosfatidiliserina, atividade das caspases 3 e 7, do ciclo celular e da fragmentação de DNA, em linhagens de células HL-60. Em adição, foram realizados estudos em biossensor de DNA e avaliação da atividade antitumoral em camundongos Mus musculus Swiss transplantados com sarcoma 180. Assim, esse derivado foi capaz de diminuir, de forma concentração-dependente, o número de células viáveis, causando morte por apoptose, comprovada pelas análises morfológicas, ativação de caspases efetoras 3 e 7, aumento da fragmentação de DNA e externalização da fosfatidilserina, e necrose, apenas na maior concentração testada. Além disso, o derivado interferiu no ciclo celular, causando acúmulo de células na fase G1G0. Houve interação desse derivado apenas com a fita dupla de DNA (biossensor), o que sugere que seu mecanismo de ação molecular envolva dano ao DNA, como intercalante. Ele também foi capaz de promover diminuição de 25% da atividade tumoral in vivo. Portanto, os resultados encontrados reforçam a idéia de que a combinação de efeitos citotóxicos, causados pela adição do ferroceno a estrutura central do tamoxifeno, é uma estratégia vantajosa na busca de novas substâncias com atividade antineoplásica. Palavras-chave: Atividade antineoplásica, tamoxifeno e ferrocenilderivados, mecanismo de ação antitumoral, atividade hemolítica.