Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2006 |
| Autor(a) principal: |
Linden, Rafael
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| Orientador(a): |
Souto, André Arigony
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| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
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| Departamento: |
Faculdade de Biociências
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| País: |
BR
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| Palavras-chave em Português: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/5359
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Resumo: |
O monitoramento terapêutico, compreendido como a determinação de concentrações plasmáticas de fármacos e a aplicação destas determinações à individualização da farmacoterapia, é uma abordagem útil quando da utilização de amitriptilina, considerando que faixas de concentração terapêutica e tóxicas estão propostas. Entretanto, a obtenção de níveis plasmáticos terapêuticos é fortemente impactada pela variabilidade fenotípica do metabolismo. Freqüentemente, o genótipo metabolizador não permite prever o fenótipo. Um dos fatores mais comuns de inconsistência entre genótipo e fenótipo é a interação entre fármacos. Considerando que uma parcela significativa dos pacientes não relatam o uso corrente de medicamentos e fitoterápicos aos médicos assistentes, procedimentos de análise toxicológica sistemática podem ser úteis para avaliar a co-administração de fármacos. Neste estudo, foi desenvolvido um sistema informatizado para cálculo de parâmetros cromatográficos e busca em bases de dados previamente publicadas, disponível na rede mundial de computadores. Este sistema permite a identificação de substâncias de interesse toxicológico com elevada probabilidade, mesmo com a utilização de métodos analíticos simples e de baixo custo. Também foi desenvolvida e validada uma metodologia para determinação simultânea de omeprazol, 5-hidróxi-omeprazol e omeprazol sulfona em plasma por HPLC-DAD, permitindo a avaliação do fenótipo metabolizador para CYP2C19 e CYP3A4 em um grupo de 38 voluntários saudáveis. Foram identificados três indivíduos considerados metabolizadores pobres para CYP2C19 e um indivíduo com fenótipo metabolizador ultra-rápido. Foi desenvolvido e validado um método por HPLC-DAD para determinação simultânea de amitriptilina, nortriptilina, desmetilnortriptilina, E-10-hidróxi-amitriptilina, Z-10-hidróxi-amitriptilina, E-10-hidróxi-nortriptilina e Z-10-hidróxi-nortriptilina.Posteriormente, 5 voluntários com diferentes fenótipos metabolizadores para CYP2C19 (1 ultra-rápido, 3 extensivos e 1 pobre) receberam uma dose oral de 1mg.kg-1 de amitriptilina e forneceram amostras de sangue nos tempos 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 24 e 48 horas pós-dose. Foram observadas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos e nas razões metabólicas de hidroxilação entre os diferentes fenótipos para CYP2C19. Deste forma, o cálculo do índice metabólico de desmetilação a partir das concentrações de amitriptilina e nortriptilina, determinadas em uma amostra coletada 3 horas após uma dose única ou após a primeira dose oral de amitriptilina, pode ser utilizada para determinar o fenótipo metabolizador para CYP2C19, permitindo um ajuste precoce da posologia. |
