Fen?tipo senescente em c?lulas mesenquimais no contexto da obesidade

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Maurmann, Rafael Moura
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul; Escola de Ci?ncias Sa?de e da Vida; Brasil; PUCRS; Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular
• Palavras-chave em Português: Obesidade; Inflama??o Cr?nica; Envelhecimento; Senesc?ncia Celular; ADSC; p38-MAPK; TRF1; CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
• Link de acesso: https://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/10256

A obesidade representa uma doen?a metab?lica cr?nica de alta preval?ncia sendo associada ao desenvolvimento de comorbidades que limitam a expectativa de vida. A perda da homeostase fisiol?gica e o decl?nio funcional do organismo configuram caracter?sticas centrais do envelhecimento refletidas na obesidade, permeadas pelo quadro de inflama??o cr?nica e sist?mica de baixo grau. A similaridade entre esses processos sugere a sobreposi??o de mecanismos que modulam sua progress?o, destacando-se o papel central da senesc?ncia celular, com altera??es metab?licas e morfol?gicas. Conjuntamente, observa-se o desenvolvimento do fen?tipo secretor associado a senesc?ncia (SASP), composto por fatores pro-inflamat?rios, de crescimento e de remodelamento tecidual, implicado na propaga??o da senesc?ncia e na sustenta??o da inflama??o cr?nica. A disfun??o do tecido adiposo caracteriza um elemento central na obesidade, vinculada ao decl?nio funcional das c?lulas tronco adipo-derivadas (ADSC) em decorr?ncia da senesc?ncia. Apesar do papel chave das ADSC na regula??o da homeostase do tecido adiposo, pouco elucidados s?o os mecanismos que modulam a senesc?ncia prematura dessas no contexto da obesidade. Nesse sentido, o objetivo do presente trabalho foi avaliar caracter?sticas celulares e moleculares associadas ao fen?tipo senescente em hADSC frente ao ambiente plasm?tico de indiv?duos portadores de obesidade. Para tanto, culturas de hADSC foram tratadas durante 10 e 18 dias com meio suplementado com plasma de indiv?duos portadores de obesidade (grupo PO) ou plasma de indiv?duos eutr?ficos (grupo PE) ou sem suplementa??o (grupo controle). O grupo PO apresentou uma taxa proliferativa reduzida em rela??o aos demais, sendo associada a parada de ciclo em G2 e ao aumento da express?o de CDKN1A (p21) ap?s 10 dias de tratamento, seguido pelo aumento da express?o de CDKN2A (p16) ap?s 18 dias de tratamento, denotando a parada permanente do ciclo. Observou-se ainda o aumento da atividade da enzima ?-galactosidase associada ? senesc?ncia (SA-?-gal) ao fim de ambos os tempos, sendo demonstrada uma correla??o positiva entre a atividade dessa e a express?o de TRF1 ap?s 10 dias de tratamento. Tendo em vista a aus?ncia de diferen?a na fosforila??o de H2AX, marcador de dano ao DNA, n?s avaliamos a ativa??o de p38-MAPK, aumentada no grupo PO em rela??o aos demais. Em conformidade a esse resultado, n?s demonstramos o aumento da ativa??o do fator nuclear ?B (NF-?B) no grupo PO, alvo da modula??o da via do p38-MAPK, por sua vez associado a maior secre??o de IL-6 e IL-8, fatores do SASP, em ambos os tempos. Os dados do presente trabalho refor?am a hip?tese de que o ambiente inflamat?rio observado na obesidade ? capaz de suscitar altera??es celulares vinculadas ao estabelecimento do fen?tipo senescente. N?s especulamos que o estabelecimento e perpetua??o da senesc?ncia celular em hADSC esteja associado a ativa??o do eixo p38-MAPK/NF-?B, por sua vez vinculado a regula??o positiva do SASP.