[pt] EMPREGO DA REAÇÃO DE CICLOADIÇÃO 1,3-DIPOLAR CATALISADA POR COBRE PARA A OBTENÇÃO DE NOVOS 1,2,3-TRIAZÓIS COM AÇÃO ANTICÂNCER EM LINHAGENS DE GLIOBLASTOMA E ANTILEISHMANIAL IN VITRO

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: VERÔNICA DINIZ DA SILVA
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: MAXWELL
• Palavras-chave em Português: [pt] REACOES DE ACOPLAMENTO; [pt] CUAAC; [pt] CICLOADICAO 13-DIPOLAR; [pt] 123 TRIAZOL; [en] COUPLING REACTIONS; [en] CUAAC; [en] 13-DIPOLAR CYCLOADDITION; [en] 123 TRIAZOLE
• Link de acesso: https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=47735&idi=1; https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=47735&idi=2; http://doi.org/10.17771/PUCRio.acad.47735

[pt] Diante da importância terapêutica dos 1,2,3-triazóis e da versatilidade da reação de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen catalisada por cobre (reação CuAAC), o presente trabalho propõe a síntese de novos 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos abordando-se o conceito de hibridização molecular que associa ao núcleo triazólico outros grupos farmacofóricos privilegiados. Os compostos sintetizados foram divididos em duas séries e avaliados quanto ao potencial anticâncer, antileishmanial e distúrbios do sistema do nervoso central. Para obtenção da primeira série de triazóis utilizou-se como precursores aril azidas preparadas a partir de anilinas e éter propargílicos obtidos a partir de fenóis. A etapa chave da reação de CuAAC levou a obtenção dos 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos com rendimentos entre 50 e 85 porcento. Os compostos obtidos foram avaliados em diferentes linhagens celulares de glioblastoma (GBM, U87), incluindo linhagens celulares humanas altamente resistentes como a GBM02, GBM95, onde os compostos 2,2- (4,4-((1,3-phenilenebis(oxi))bis(methileno))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1diyl))dibenzaldeído e (E)-4-metil-N-(2-(4-(fenoximetil)-1H-1,2,3triazolil)benzilideno)benzenosulfonohidrazida foram os mais ativos, com IC50 de 28,7 e 30,3 uM, respectivamente. Também foram avaliados nas linhagens de câncer de pulmão e próstata (A549, 22Rv1), entretanto, os compostos analisados não apresentaram atividade frente a estas linhagens celulares. Para a síntese da segunda série de compostos híbridos, tais quais os a-hidroxi-1,2,3-triazóis e benzocromenostriazóis, utilizou-se como materiais de partida aril azidas, preparadas através de ácidos aril borônicos e álcoois propargílicos, preparados a partir de benzaldeídos comerciais. A reação CuAAC na presença de metóxido de sódio levou a obtenção dos novos a-hidroxi-1,2,3-triazóis com rendimentos entre 35 e 75 porcento. A partir dos a-hidroxi-1,2,3-triazóis obtidos, realizou-se a reação de ativação C-H catalisada por paládio para obtenção benzocromenos-triazóis com rendimentos entre 35 e 40 porcento. Esses compostos foram avaliados como inibidores do transportador de glicina (Gly T1), transportadores relacionados a distúrbios neurológicos, e o composto (2-bromofenil)(1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol apresentou 42porcento de inibição e IC50 de 13 uM, sendo este o melhor resultado de toda a série. Os compostos obtidos foram avaliados quanto a atividade antileishmanial (L. amazonenses), sendo que os compostos 2,2-(4,4-((1,3- phenilenebis(oxi))bis(methileno))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1diyl)) dibenzaldeído e (E)-4-metil-N-(2-(4-(fenoximetil)-1H-1,2,3triazolil)benzilideno) benzenosulfonohidrazida apresentaram os melhores resultados, com IC50 de 8,85 e 8,81 uM, respectivamente. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por técnicas de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), infravermelho (IV) e espectrometria de massas (CG-MS).