[en] FERROCENE-DERIVED N-ACYLHYDRAZONIC LIGANDS AS METALLOPHORES AND ELECTROCHEMICAL PROBES IN THE CONTEXT OF ALZHEIMER S DISEASE

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2025
Autor(a) principal: MATHEUS SILVA DE MENEZES
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: eng
Instituição de defesa: MAXWELL
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Link de acesso: https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=68990&idi=1
https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=68990&idi=2
http://doi.org/10.17771/PUCRio.acad.68990
Resumo: [pt] A Doença de Alzheimer (DA) é a maior causa de demência, com cerca de 50 milhões de pacientes em todo mundo em 2020, e este número é projetado para triplicar até 2050, com o custo estimado de 1 trilhão de dólares anualmente. Biometais como cobre e zinco em sua forma iônica são capazes de interagir com o peptídeo beta-amiloide (Abeta), relacionado à doença, deixando-o mais suscetível a agregação, além de contribuírem para o aumento do estresse oxidativo no organismo.A perturbação na homeostase metálica no cérebro, especialmente de cobre e zinco, aumenta o estresse oxidativo no cérebro, gerando espécies reativas de oxigênio (ERO) e nitrogênio (ERN) principalmente através de reações de Fenton e Haber-Weiss. Adicionalmente, cobre e zinco aceleram a agregação de A(beta) ao se ligarem em certos resíduos deste peptídeo.Neste contexto, ligantes conhecidos como metalóforos vêm sido desenvolvidos com objetivo de sequestrar os íons metálicos ligados ao peptídeo ou proteína na finalidade de reduzir os oligômeros de A(beta) e/ou estresse oxidativo induzido por metais. Invés de ligar e sistematicamente remover quaisquer metais dos tecidos, os metalóforos agem a fim de restaurar a homeostase metálica fisiológica através da ligação específica com cobre e/ou zinco, atenuando suas interações anormais com o peptídeo, assim prevenindo a oligomerização.Neste sentido, dois ligantes N-acil-hidrazônicos, com fração eletroativa contendo ferroceno, denominados Feizona e Ferfurona, foram sintetizados e caracterizados com técnicas como FTIR, (1)H NMR, TGA, UV-Vis e XRD. A complexação desses ligantes com Cu(2+) e Zn(2+), bem como sua desprotonação amídica, foram estudadas por voltametria cíclica. Estes ligantes apresentaram capacidade satisfatória em coordenar íons de Cu(2+) em solução em temperatura ambiente, porém necessitam de um meio fortemente básico para coordenarem espécies de Zn(2+). Esta característica indica uma seletividade para íons de Cu(2+)em meio fisiológico.Estudos de estabilidade hidrolítica foram avaliados por espectroscopia eletrônica, mostrando excelente estabilidade configurada pela conjugação eletrônica na estrutura dos compostos. Adicionalmente, a estabilidade fotolítica também foi avaliada por diferentes técnicas, mostrando-se dependente do solvente.O estudo de complexação por voltametria cíclica destes ligantes comprova a dependência de um meio básico para coordenação efetiva de zinco, apresentando perfis sigmoidais duplos para ambos os metais, apontando para diferentes possibilidades na estequiometria de formação destes complexos.Parâmetros farmacológicos calculados foram avaliados utilizando ferramentas disponíveis, apresentando bons resultados teóricos para atravessar barreiras biológicas. As propriedades de potencial eliminação de radicais foram estudadas com radicais superóxidos gerados eletroquimicamente, mostrando eliminação destes radicais com diferenças estatisticamente significativas nas ondas anódicas das espécies de superóxido estudadas.A interação destes ligantes com o peptídeo A(beta)(1-40) foi estimado através de experimentos por voltametria de onda quadrada, mostrando mudanças na corrente do voltamograma, sugerindo uma interação com este peptídeo. O comportamento assintótico da variação de corrente ao longo da adição do peptídeo A(beta)(1-40) indica a saturação na interação dos ligantes com o peptídeo. Como as placas de A(beta) constitui um dos mais importantes marcadores da DA, os sinais eletroquímicos gerados a partir da interação dos ligantes com este marcador demostra o potencial destes compostos como sondas eletroquímicas no contexto dessa doença.