Docktdeep: um programa para desenvolvimento de funções scoring para triagem virtual de compostos usando redes neurais profundas

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Silva, Matheus Müller Pereira da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Laboratório Nacional de Computação Científica; Coordenação de Pós-Graduação e Aperfeiçoamento (COPGA); Brasil; LNCC; Programa de Pós-Graduação em Modelagem Computacional
• Palavras-chave em Português: DockTDeep (Programa de computador); Planejamento de fármacos; Funções scoring; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA
• Link de acesso: https://tede.lncc.br/handle/tede/323

Metodologias de docagem molecular e triagem virtual (VS, do inglês virtual screening) são cruciais planejamento de fármacos moderno. Como parte fundamental dessas metodologias estão as funções de pontuação (SF, do inglês scoring functions), usadas para estimar a afinidade de ligação entre uma pequena molécula (ligante) e um alvo farmacológico de interesse, usualmente uma proteína. Enquanto a determinação da geometria correta do ligante no sítio ativo de um alvo é uma tarefa realizada com acurácia relativamente satisfatória por diversos programas de docagem molecular atuais, a predição correta da afinidade de ligação proteína-ligante ainda é um desafio em aberto na área. Uma SF que seja capaz de predizer de maneira satisfatória a afinidade de ligação para diversos ligantes e alvos diferentes é essencial para uma metodologia de VS de sucesso. Nos últimos anos, o uso de técnicas de aprendizado de máquina no desenvolvimento de SFs tem ganhado destaque, superando o desempenho de abordagens mais tradicionais de modelagem a partir de princípios físicos. Neste trabalho, um programa de computador, denominado de DockTDeep, foi desenvol- vido com o objetivo de auxiliar o desenvolvimento e a aplicação de SFs baseadas em técnicas aprendizado profundo (DL, do inglês deep learning). O programa é capaz de gerar diferentes representações moleculares de complexos proteína-ligante, baseadas em grades multidimensionais de voxels (tensores 4D). Outra função crucial do programa é possibilitar o gerenciamento de grandes conjuntos de dados de complexos proteína-ligante, de maneira adequada para o treinamento com algoritmos de DL. Além disso, neste trabalho, SFs foram desenvolvidas, de maneira preliminar, utilizando o programa DockTDeep, com intuito de validar o seu uso. As SFs desenvolvidas foram treinadas usando o conjunto de dados PDBbind refined set e testadas nos conjuntos de validação core set v.2013 e v.2016. Os melhores valores de correlação de Pearson para as predições realizadas em cada conjunto foram R = 0,645 e R = 0,685, respectivamente. O programa DockTDeep se mostrou adequado para o desenvolvimento de SFs baseadas em DL que utilizam representações moleculares em grades de voxels. Diferentes modelos e representações podem ser desenvolvidos utilizando o programa, e os modelos obtidos estão aptos a serem aplicados em ensaios de VS em larga escala.