Papel dos produtos finais da glicação avançada na redução de número e reatividade de mastócitos induzido pelo tratamento prolongado com glicocorticoide

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Telles, Tássia Santoro
• Orientador(a): Carvalho, Vinícius de Frias
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/23335

Os glucocorticóides (GC) são importantes medicamentos anti-inflamatórios para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Alguns dos efeitos da terapia com GC são: a inibição da geração de mediadores pró-inflamatórios e redução do número de células inflamatórias, incluindo mastócitos (MC). Além disso, os GC apresentam vários efeitos metabólicos, incluindo hiperglicemia com geração concomitante de produtos finais de glicação avançada (AGEs). AGEs induzem apoptose de mastócitos através da ativação dos seus receptores. Neste trabalho, foi avaliado o papel dos AGEs em reduzir o número e reatividade de MC induzida por GCs. Ratos Wistar machos foram tratados com dexametasona (Dexa) (0,1 mg / kg;.s.c.), uma vez ao dia, durante 21 dias. Alguns dos ratos foram tratados com aminoguanidina (AG) (50 ou 250 mg/kg; v.o.), GSC-100 (1 mg/kg, v.o.) ou de FPS-ZM1 (1 mg/kg, i.p.) diariamente, a partir do 4º dia de administração de Dexa. Após 24 horas da última administração das drogas, analisamos número de MC por meio de coloração com azul de toluidina; reatividade MC por meio de quantificação da histamina após estímulo imunológica (reação passiva) ou estímulo não imunológico (composto 48/80); apoptose de MC por TUNEL e expressão de receptores dos AGEs, RAGE e galectina (GAL-3), por western blot. O tratamento com Dexa diminuiu o número e reatividade de MC e em paralelo aumentou a taxa de apoptose em comparação com ratos não tratados. O tratamento concomitante com AG foi capaz de restaurar o número, a reatividade e apoptose dos MC. Ao analisar o sangue, observamos que Dexa não foi capaz de alterar os níveis de frutosamina (albumina glicada). O tratamento com GCs não interferiu com a formação de AGEs, por outro lado, observou-se que o tratamento com Dexa aumenta a expressão de RAGE e Gal-3, e o tratamento com AG restaura a expressão destes receptores para níveis basais. Além disso, o tratamento com GCs levou a atrofia muscular e uma redução no peso corporal e no número de linfócitos, parâmetros estes que não foram alterados pelo tratamento com AG. Finalmente, foi mostrado que quando se administrou inibidores seletivos de RAGE (FPS-ZM1) ou Gal-3 (GSC-100) em animais tratados com Dexa, o número de MC na cavidade peritoneal e o tecido mesentérico foi restaurado. Assim, podemos concluir que o mecanismo pelo qual GC reduz o número e reatividade de MC está associada com o aumento da expressão de receptores dos AGEs, sugerindo que o mecanismo pelo qual os glicocorticoides exercem seu efeito anti-inflamatório é diferente do mecanismo de geração de efeitos sistêmicos e metabólicos, uma vez que estes últimos não envolvem a participação de receptores dos AGEs.