Disfunção cerebral associada à sepsepapel das estatinas na prevenção do dano cognitivo em modelo de sepse experimental

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Alexandre, Pedro Celso Braga
• Orientador(a): Faria Neto, Hugo Caire de Castro, Bozza, Fernando Augusto, Reis, Patrícia Alves
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13077

A sepse é um dos mais graves problemas de saúde pública mundial, apresentando uma estimativa de 19 milhões de casos por ano. É caracterizada por uma resposta inflamatória sistêmica frente uma infecção. O cérebro é um dos primeiros órgãos a ser afetado. A disfunção no sistema nervoso central se manifesta tipicamente por delirium, déficit de atenção e dano cognitivo. As estatinas são fármacos que têm a capacidade de bloquear a enzima HMG-CoA redutase, reduzindo a síntese de colesterol endógeno. Recentemente, foi observado que as estatinas, apresentam efeitos anti-inflamatórios, com potencial para prevenir a disfunção cerebral em modelo experimental de malária cerebral. Objetivamos neste estudo avaliar a capacidade do tratamento das estatinas em reduzir a neuroinflamação e proteger do dano cognitivo no modelo (ISC) de sepse. Para isso, foi coletado o conteúdo cecal, diluído em solução salina, e centrifugado, sendo sobrenadante recolhido para administração nos animais por via (i.p.) na dose de 5 mg/g (0,5 mL) (n = 5-8/grupo). Os controles receberam 0,5 mL de solução salina. Os animais foram tratados 6, 24 e 48 h após a indução da sepse com imipenem (30 mg/kg de peso corporal, por via subcutânea \2013 s.c.) e 1,0 ml de solução salina (s.c.). As estatinas (atorvastatina e sinvastatina) foram administrados v.o. 1 hora antes e 6, 24 e 48 h após a infecção (20 mg/kg). A mortalidade foi observada por 96 h e um escore de gravidade avaliado. O perfil de citocinas inflamatórias, o dano oxidativo e os níveis de mieloperoxidase foram determinados em 6 e 24 h Além disso, foram avaliados a adesão e rolamento de leucócitos foram avaliados no cérebro dos animais a ativação da microglia, a disfunção da barreira hematoencefálica e alterações na microcirculação vascular cerebral. Após 15 dias analisamos o dano cognitivo utilizando testes comportamentais de esquiva inibitória e o labirinto aquático de Morris. Não observamos diferença significativa no percentual de sobrevida comparando os animais que receberam injeção do sobrenadante cecal (ISC) tratados (56%, 53%) com os animais ISC sem tratamento (37%). Observamos níveis significativamente mais baixos de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6) e quimiocinas (KC/CXCL1 e MCP-1/CCL2) quando comparamos animais ISC tratados e não-tratados. Observamos também uma diminuição no dano oxidativo no cérebro 6 h após a indução da sepse nos grupos tratados com estatina. Observamos que o tratamento com estatinas conferiu proteção à microvasculatura capilar em 24 h, com redução da adesão e rolamento de leucócitos e dos níveis de MPO 6 e 24 h após a indução da sepse Além disso, o tratamento com estatinas foi capaz de proteger os animais ISC do dano cognitivo recuperando a memória aversiva e a memória espacial. Podemos concluir que as estatinas protegeram os animais do dano cognitivo no modelo de sepse induzida pela ISC, reduzindo níveis de mediadores inflamatórios e disfunção microvascular cerebral. Desta forma, as estatinas, podem ser alvos terapêuticos interessantes para futuros ensaios clínicos focados na prevenção do declínio cognitivo gerado pela sepse