Caracterização dos mecanismos de controle e persistência viral em uma coorte de indivíduos infectados pelo HIV-1 com supressão natural da viremia e da evolução para a aids

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Azevedo, Suwellen Sardinha Dias
• Orientador(a): Bentancor, Gonzalo José Bello, Souza, Thiago Moreno Lopes e
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34429

Controladores do HIV (HIVc), são um grupo raro e singular de indivíduos infectados pelo HIV que controlam a replicação viral, mantendo a viremia em níveis baixos (<2000 cópias de HIV/ml, do inglês, viremic controllers \2013 VC) ou indetectáveis (do inglês, elite controllers \2013 EC), na ausência tratamento antirretroviral. Sugere-se que um conjunto de fatores genéticos e adquiridos do hospedeiro, bem como características virais específicas, contribuem para a restrição viral. No entanto, os mecanismos subjacentes ao controle natural da infecção pelo HIV-1 são complexos e multifatoriais, uma vez que a presença ou ausência de um fator isoladamente não é suficiente para desenvolver o perfil HIVc. Nosso objetivo neste estudo foi a caracterização de mecanismos responsáveis pelo controle e persistência viral em uma coorte de indivíduos infectados pelo HIV com diferentes níveis de supressão natural da viremia e evolução para a aids. Inicialmente, observamos que a diversidade das quasispécies provirais do HIV-1 associada ao PBMC (do inglês, peripheral blood mononuclear cell) em EC é significativamente menor do que em VC, mas não significativamente diferente entre subgrupos de EC exibindo carga viral indetectável persistente (do inglês, persistent elite controllers \2013 PEC) ou episódios ocasionais de viremia transitória (do inglês, ebbing elite controllers \2013 EEC). Alguns PEC e EEC exibiram populações provirais altamente homogêneas com grandes grupos de sequências idênticas (ECLD), enquanto outros exibiram populações provirais relativamente diversas com uma elevada proporção de sequências únicas (ECHD) Apesar das diferenças na diversidade genética proviral, os subgrupos ECLD e ECHD apresentaram níveis comparáveis de células T CD8+ ativadas e biomarcadores inflamatórios plasmáticos (IP-10, IL-18, RANTES, PDGF-AA e CTACK) associados a predição da progressão virológica e/ou imunológica. Encontramos também dois indivíduos (um EC e um VC) com superinfecção intersubtipo pelo HIV-1. Através da caracterização longitudinal do reservatório proviral, descobrimos que ambos mantiveram o controle virológico sem evidência de evolução viral ou progressão imunológica por pelo menos 2 anos após o evento de superinfecção. Essas evidências sugerem que os fatores do hospedeiro provavelmente estariam envolvidos no controle virológico alcançado em pelo menos alguns indivíduos dessa coorte. Portanto, investigamos se fatores de restrição do hospedeiro (FR), proteínas da resposta imune inata, teriam um papel no controle natural da infecção pelo HIV-1 observado nesses indivíduos. Encontramos um aumento significativo do RNAm de p21 e MCPIP1 em PBMC de HIVc em comparação com indivíduos infectados pelo HIV em supressão pela terapia e não infectados pelo HIV, e a expressão desses dois FR foi significativamente correlacionada positivamente. Confirmamos a superexpressão de p21 em HIVc e mostramos pela primeira vez a superexpressão de MCPIP1 associada à supressão natural da replicação do HIV-1 in vivo. Juntos, esses resultados indicam que não há relação simples entre supressão viral sistêmica e a diversidade proviral intra-hospedeiro em HIVc cronicamente infectados e que os FR do hospedeiro, como p21 e MCPIP1, podem ter um papel importante no controle do HIV-1 em HIVc. A compreensão das vias regulatórias e o efeito desses FR da resposta inata criam novas perspectivas para prevenir a replicação do HIV-1 e a progressão da doença em indivíduos infectados pelo HIV-1.