Estudos de associação de polimorfismos de base única em genes candidatos na Hanseníase

• Ano de defesa: 2006
• Autor(a) principal: Cardoso, Cynthia Chester
• Orientador(a): Moraes, Milton Ozório
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/35815

A Hanseníase é uma doença infecciosa crônica causada por um patógeno intracellular obrigatório, o Mycobacterium leprae, com tropismo por células de Schwann nos nervos periféricos e macrófagos na pele. O espectro com cinco formas clínicas diferentes é determinado pela interação patógeno-hospedeiro através da influência do M. leprae sobre a resposta imune do hospedeiro associada à dicotomia Th1 x Th2, a qual é representada pelas formas tuberculoides e lepromatosas da doença. A análise de seqüências do M. leprae demonstrou uma baixa variabilidade, de forma que tanto o desenvolvimento de Hanseníase quanto de seu espectro de manifestações depende majoritariamente das características do hospedeiro. Esta observação tem estimulado estudos visando à identificação de marcadores de suscetibilidade à Hanseníase per se ou a uma das formas clínicas. O objetivo deste estudo foi a reprodução de resultados já publicados de associação entre polimorfismos de base única (SNPs) e a suscetibilidade à Hanseníase. Um estudo tipo caso-controle utilizando uma população composta por 233 contatos domiciliares sadios e 212 pacientes de todas as formas clínicas da hanseníase foi desenhado. As amostras foram genotipadas através dos métodos de PCR-RFLP ou discriminação alélica por tempo real para SNPs dos genes TNFA (-308), LTA (+252) e PARK2 (-2599 e rs1040079). Desvios em relação ao Equilíbrio de Hardy-Weinberg foram detectados em SNPs do lócus de TNF (-308 nos contatos e +252 nos pacientes) e no SNP \20132599 do gene PARK2 em ambas as populações. As análises baseadas em populações confirmam a proteção anteriormente detectada para o alelo TNF-308A (OR=0,59; P=0,03) e para o haplótipo \2013308A/+252A, embora este segundo resultado não seja significativo (OR=0,47; P=0,06) Os estudos de SNPs e haplótipos do gene PARK2 não detectaram associação. Um novo SNP (asp110ala) no gene de ninjurina (NINJ1) também foi investigado de modo a verificar uma possível associação com a Hanseníase. Nenhuma evidência de associação deste SNP com a suscetibilidade e severidade foi detectada, embora uma primeira analise tenha sugerido associação com dano neural avaliado pelo grau de incapacidade. Assim utilizando uma população estendida de pacientes (n=765) foi confirmada a associação do alelo 110ala e o grau de incapacidade (OR=1,54; P=0,007). A quantificação alelo-específica dos transcritos por tempo real demonstrou que o alelo 110asp tem expressão aumentada quando comparada à do alelo 110ala. Neste trabalho foi confirmada a associação do alelo -308A com a resistência a hanseníase per se em Brasileiros. As análises de ninjurina demonstraram que o SNP asp110ala pode ser um marcador prognóstico valioso já que o carreadores do alelo 110ala têm suscetibilidade aumentada ao dano neural, possivelmente causada por uma expressão reduzida desta molécula de adesão mediada por esse alelo.