Determinantes imunogenéticos para tuberculose

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Angulo, Juan Manuel Cubillos
• Orientador(a): Andrade, Bruno Bezerril
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/52993

Estima-se que aproximadamente um quarto da população global está infectada com Mycobacterium tuberculoses (Mtb). Polimorfismos genéticos do hospedeiro podem ser importantes na determinação da suscetibilidade à infecção Mtb, porém seu papel não é totalmente compreendido. No presente estudo, em uma coorte de contatos próximos de pacientes com TB pulmonar confirmados microbiologicamente atendidos em ambulatório de referência de TB no Rio de Janeiro, identificamos potenciais biomarcadores genéticos de suscetibilidade à infecção (conversão do teste tuberculínico (TST)) por Mtb e desenvolvimento de TB ativa, de forma prospectiva e retrospectiva. Ambos os estudos foram realizados em contatos de casos de TB pulmonar confirmados microbiologicamente em laboratórios de referência, no Rio de Janeiro. No estudo prospectivo estudamos diferentes “single nucleotide polymorphims” (SNPs) como fatores de risco para conversão do TST e desenvolvimento de TB: TLR2 (rs5743708), TLR4 (rs4986791), TNFA (rs361525), IFNG (rs2430561), IL1B (rs1143627). Entre os 526 participantes, 60 tiveram conversão no TST e 44 desenvolveram TB ativa durante o acompanhamento. Na análise de regressão multivariada observou-se que os SNPs em genes TLR4 (odds ratio [OR]: 62,8, intervalo de confiança de 95% [IC 95%]: 7,5–525,3) e TNFA (OR: 4,2, IC 95%: 1,9–9,5) foram independentemente associados à conversão no TST. No segundo estudo retrospectivo, 7 SNPs adicionais foram testados para associação com positividade do TST: genes candidatos IFI16-PYHIN1-AIM2 (rs1101998, rs1633256, rs866484), IFIT5 (rs59633641, rs10887959), IFIT1 (rs304478, rs304498) e IRF7 (rs11246213). No estudo retrospectivo foram examinados 482 contatos, dos quais 296 contatos apresentaram TST positivo. Em um modelo multivariável, observamos que no modelo recessivo o SNP PYHIN1-IFI16-AIM2 rs1101998 (OR ajustado [aOR] = 2,90; IC 95% = 1,24-6,78; p = 0,014) e rs1633256 (aOR = 10,1; IC 95% = 2,20-46,28; p = 0,003) foram associados a um risco aumentado de reatividade no TST. Finalmente, realizamos uma revisão sistemática para avaliar a associação entre todos os SNPs relatados de CD14 e NOD2 e a ocorrência de TB, e como essa associação pode diferir em populações étnicas distintas. Foram incluídos, 13 estudos que preencheram os critérios de seleção. Destes, 9 foram investigados do gene CD14 e em 6 foi relatada uma associação significativa entre o alelo T e os genótipos TT do SNP rs2569190 e aumento do risco de TB. Ademais, em 4 estudos foram relatadas relações entre os SNPs do gene NOD2 e a TB, e destes, foram observadas associações significativas de rs1861759 e rs7194886 com maior risco de TB em uma população chinesa Han em 2 estudos. Os resultados sugerem associações entre polimorfismos dos genes da imunidade e as probabilidades de infecção e/ou adoecimento por Mtb. No intuito de promover conhecimento sobre fatores imunogenéticos em TB na presente análise, foram apresentadas associações entre polimorfismos de genes relacionados à imunidade e as probabilidades de infecção e/ou adoecimento por Mtb.