Ação da Rosiglitazona na encefalopatia séptica oriunda de pneumonia

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Schlesinger, Gabriel Gutfilen
• Orientador(a): Silva, Adriana Ribeiro
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/23130

A sepse é um processo inflamatório sistêmico exacerbado associado a uma infecção que generalizada pode evoluir para o choque séptico e consequentemente a morte. Nos últimos 30 anos a mortalidade por essa patologia reduziu 30%. Com esse avanço na clínica foi possível notar que as sequelas em sobreviventes são predominantemente no sistema urinário e sistema nervoso central (SNC). Os danos no SNC se manifestam como mudanças de comportamento, irritabilidade, mau humor, acometimento cognitivo ou até mesmo coma. A classe de fármacos agonistas do receptor nuclear PPAR gama, tem se mostrado eficaz na reversão de alterações cognitivas em modelos animais de Alzheimer, por seu caráter anti-inflamatório. Os objetivos gerais desse estudo são conferir a existência de dano cognitivo no modelo de sepse oriunda de pneumonia e investigar se há reversão desse dano pelo agonista de PPAR gama, rosiglitazona nos sobreviventes. No projeto desenvolvido a sepse foi induzida através da inoculação intratraquealmente de bactérias oportunistas Klebsiella pneumoniae, agente etiológico frequentemente observado em casos de sepse em pacientes imunodeprimidos internados em unidades de terapia intensiva. Cinco horas após a inoculação foi realizado o tratamento com a rosiglitazona e em seis horas a antibioticoterapia. Passadas 24 horas, foi avaliada a gravidade dos transtornos da sepse pelo escore clínico, com intervalo de 1 a 10, de acordo com os sinais apresentados pelos animais. A gravidade e mortalidade da sepse em machos foram menores no grupo tratado com rosiglitazona, assim como os níveis de citocinas pró-inflamatórias expressas no pulmão, apesar de não ter sido possível verificar diferença no dano cognitivo (avaliado 15 dias após o inoculo, para que houvesse resolução das complicações do procedimento e doença) e marcadores moleculares no tecido neural em modelos animais swiss webster machos. Já os resultados dos experimentos com fêmeas as taxas de sobrevida e gravidade da doença se mantiveram as mesmas com e sem a rosiglitazona. No entanto, a rosiglitazona preveniu que o quadro de choque se agravasse nesses animais. Os dados referentes a memória espacial mostram que as fêmeas infectadas e recuperadas da sepse apresentavam acometimento cognitivo. Nestes experimentos, o grupo tratado com rosiglitazona apresentou uma tendência ao cometimento mais brando e possível neuroproteção. As analises de Western Blot apresentam um aumento na expressão de PSD95 e p38-fosforilado na região do hipocampo das fêmeas infectadas, o que indica que a lesão hipocampal seja causada pelo efeito da excitotoxicidade neuronal, pela via da MAPK p38. Concluimos que as alterações neurológicas foram constatadas com o nosso modelo de pneumonia causada pela Klebsiella pneumonia, e a rosiglitazona desempenhou um papel neuroprotetor.