Envolvimento de heat shock protein 90 na ativação de TLR4 em células de gliobastoma murino

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Dias, Taíze de Jesus Duarte
• Orientador(a): Penido, Carmen
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/37730

O glioblastoma é um tumor cerebral altamente invasivo e de mau prognóstico, derivado da transformação maligna de células-tronco neurais, células precursoras de oligodendrócitos e astrócitos. As células de glioblastoma expressam o receptor de reconhecimento de padrões (PRR) do tipo toll (TLR)4, que reconhece ligantes endógenos presentes no microambiente tumoral. A ativação deste receptor induz a produção de mediadores inflamatórios envolvidos na sobrevivência, migração e invasão das células tumorais. A proteína de choque térmico (HSP do inglês, heat shock protein) 90 é superexpressa por células tumorais, sendo essencial para o crescimento tumoral. Há relatos que sugerem que a ativação do TLR4 depende da atividade da HSP90, uma vez que esta mantém a integridade do receptor durante o reconhecimento de seu ligante, assim como regula diversas proteínas envolvidas na via de sinalização deste receptor, incluindo oncoproteínas e quinases. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito da ativação de TLR4 em células de glioblastoma e o impacto da atividade da HSP90 sobre a ativação e crescimento tumoral in vitro. Dados obtidos neste trabalho demonstram que as células de glioblastoma murino GL261 expressam TLR4 funcional. A ativação deste receptor pelo seu ligante, lipopolissacarídeo (LPS), levou ao aumento da expressão da proteína ácida fibrilar glial (GFAP do inglês, glial fibrillary acidic protein) e da produção de fatores envolvidos na resposta inflamatória e no desenvolvimento tumoral, tais como interleucina (IL)-6 e -10, CCL2 (do inglês CC chemokine ligand 2) e fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF do inglês, vascular endothelial growth factor) A ativação de TLR4 também levou à translocação do fator nuclear \03BAB (NF\03BAB do inglês, factor nuclear \03BAB) para o núcleo das células. Além disso, observamos que o inibidor seletivo da atividade de HSP90 (17-allylaminogeldanamycin, 17-AAG) modulou negativamente a produção dos mediadores inflamatórios supracitados, a translocação de NF\03BAB, assim como reduziu proliferação celular, sugerindo que a HSP90 participa da resposta inflamatória induzida pela ativação de TLR4 e do crescimento de células GL261. Neste trabalho, demonstramos que a ativação de TLR4 em células GL261 induz a resposta inflamatória e que a inibição da atividade de HSP90 contribui para a redução deste fenômeno. Considerando a importância da inflamação para o desenvolvimento tumoral, nossos dados podem ainda contribuir para o desenvolvimento futuro de novas abordagens terapêuticas.