Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2015 |
| Autor(a) principal: |
Luz, Nívea Farias |
| Orientador(a): |
Borges, Valéria de Matos |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Não Informado pela instituição
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Link de acesso: |
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/12698
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Resumo: |
A Leishmaniose visceral (LV) apresenta ampla distribuição geográfica e é fatal caso não seja tratada. As manifestações hematológicas são constantes na LV e em casos não tratados os pacientes evoluem à óbito por sangramento maciço ou anemia grave. Neste cenário, mecanismos ligados à morte celular, hemólise, metabolismo do heme e atividade da enzima heme oxigenase podem estar envolvidos na imunopatogênese da LV. A heme oxigenase (HO) tem importantes propriedades regulatórias e está envolvida em processos fisiológicos e patofisiológicos como citoproteção e inflamação. Nesse projeto testamos a hipótese de que a ativação da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) favorece a infecção por Leishmania infantum chagasi, principal agente etiológico da LV humana no Brasil e de que mecanismos de morte celular inflamatória induzida por heme estão associados com a resistência ao parasita. Nossas observações nesse trabalho indicam que a enzima HO-1 é induzida em macrófagos durante a infecção por L. chagasi e que a indução farmacológica da HO-1, pela CoPP aumenta a carga parasitária de macrófagos infectados por L. chagasi e reduz a produção de mediadores próinflamatórios. Além disso, a HO-1 favorece um ambiente anti-inflamatório onde prevalece a presença de IL-10 sobre a de TNF. Macrófagos derivados de medula óssea de camundongos deficientes no gene HO-1 têm menor carga parasitária, quando infectados por L. chagasi em comparação aos macrófagos de camundongos selvagens. Além disso, pacientes com LV apresentam maiores níveis de heme-oxigenase 1 e de heme no soro. Nossas observações indicam que heme é capaz de induzir necroptose em macrófagos humanos, e de que moléculas da via da necroptose estão associadas com a resistência na infecção por Leishmania. A molécula RIPK1 controla a replicação de Leishmania por um mecanismo independente da produção de IL-1β, enquanto que a molécula PGAM5 depende de IL-1βpara controlar o crescimento do parasita. Por fim, encontramos que essas proteínas participam do controle da replicação por Leishmania em um modelo experimental de Leishmaniose cutânea. Esses achados indicam um potencial deletério para a HO-1 na infecção por L. chagasi, e um papel protetor da necroptose na infecção porLeishmania. |
