Identificação de regiões candidatas a mapeamento fenotípico anormal a partir de rearranjos cromossômicos estruturais considerados balanceados

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Lima, Ingrid Bendas Feres
• Orientador(a): Llerena Júnior, Juan Clinton
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/59289

A maioria dos casos de portadores de translocações balanceadas são clinicamente normais, porém, cerca de 7% delas estão associadas a alterações fenotípicas, que incluem malformações congênitas e/ou retardo mental. Investigações detalhadas das regiões dos sítios de quebra desses rearranjos estruturais aparentemente balanceados, têm sido utilizadas como estratégia na busca de novos genes candidatos a esses fenótipos clínicos. Este projeto visa caracterizar casos de anomalias cromossômicas estruturais, especialmente os casos de translocações aparentemente balanceadas, em nível da citogenética clássica, pelas técnicas de bandeamento de cromossomos metafásicos e citogenética molecular, pela metodologia de Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) e técnicas de biologia molecular, como: Hibridização Genômica Comparativa baseada em microarranjos (a-CGH) e Sequenciamento de “mate-pair” delimitando regiões de busca para genes candidatos. E portanto, contribuir para o entendimento dos mecanismos que podem levar à um desfecho de alteração fenotípica em pacientes com translocações aparentemente balanceadas. Foram incluídos no projeto 5 casos de pacientes do Centro de Genética Médica que eram portadores de translocações aparentemente balanceadas de novo associados a fenótipo alterados. Caso 1 apresentou uma translocação recíproca entre o braço longo cromossomo 1 e braço longo do cromossomo 8 [46, XY, t(1;8)(p31;q13)], as análises realizadas sugeriram o gene PLPP3 como o provável candidato para correlação com o fenótipo e uma quebra intragência no gene SLCOA5, que está associado a síndrome Mesomelia-Sinostose. O caso 2 possuí uma translocação recíproca entre o braço longo do cromossomo 1 e braço longo do cromossomo 18 [46, XX, t(1;18)(q43;q11.1)], apresentando quadro clínico compatível com a síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH), o gene GREB1L, localizado na região de quebra 18q11, foi considerado como o principal candidato de interesse a mapeamento fenotípico associado a esta síndrome. O caso 3 é portador de uma translocação envolvendo o braço curto do cromossomo X e o braço longo de um cromossomo autossômico [46, XX, t(X;18)( p21.2;q22.3)], o sequenciamento de mate-pair demosntrou uma quebra gênica em DMD, sendo crucial para o diagnóstico clínico da paciente. O caso 4 apresenta uma translocação entre o braço longo do cromossomo 18 e braço longo do cromossomo 21 [46, XY t (18;21)(q23;q22.1)], foi observado uma microdeleção na região 18q23 por array-CGH que incluía o gene TSHZ1, deleções ou mutações neste gene estão associadas a fenótipos que se relacionam com o quadro clínico do paciente. O caso 5 é portador de uma translocação entre o braço curto do cromossomo 12 e cromossomo 22 [45, XX, -22(p13;q11)] com suspeita clínica de Síndrome de Edwards, foram identificadas duas perdas patogênicas na paciente, uma no cromossomo 13 e outra no cromossomo 22. Devido a presença de alterações adicionais a translocação não foi possível sugerir um gene ou região candidata a relação genótipo-fenótipo da paciente.