Estudo do mecanismo de ação de derivados naftoimodazólicos de β-lapachona sobre Trypanosoma cruzi

• Ano de defesa: 2006
• Autor(a) principal: Menna-Barreto, Rubem Figueiredo Sadok
• Orientador(a): Castro, Solange Lisboa de, Soares, Maurilio José
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/35890

Foram sintetizados e ensaiados sobre formas tripomastigotas sangüíneas de Trypanosoma cruzi 60 derivados de naftoquinonas pertencentes aos grupos dos imidazóis, oxazóis, fenoxazóis e das fenazinas. Os compostos mais ativos foram três naftoimidazóis derivados de β-lapachona com grupamento fenila (N1), 3-indolila (N2) ou p-metil fenila (N3) ligado ao anel imidazólico. Estudos com N1, N2 e N3 demonstraram atividade sobre tripomastigotas (IC50/1 d oscilando na faixa de 12 a 37 ?M na ausência de sangue, e entre 62 e 68 ?M na presença de sangue), amastigotas (IC50/1 d variando entre 9 e 14 ?M) e epimastigotas (IC50/1 d entre 30 e 83 ?M). Tratamento de macrófagos com os três naftomidazóis por 4 dias inibiu a infecção em até 91,2% (N1), 93,9% (N2) e 94,1% (N3). A infecção foi também diminuída em cardiomiócitos tratados com N1 (31-47%). Danos nos macrófagos ocorreram apenas em concentrações pelo menos 10x maiores que as utilizadas durante os ensaios. Estes resultados nos estimulam a realizar estudos in vivo. Tratamento de epimastigotas com N1, N2 ou N3 induziu alterações morfológicas como inchaço mitocondrial, ruptura da \201CTrans Golgi Network\201D e desorganização de reservosomos Apesar do dano observado nessas organelas, os compostos não interferiram com a marcação de transferrina-Au em compartimentos endocíticos iniciais, sugerindo que o efeito sobre a via endocítica ocorra apenas na porção terminal da via (reservosomos). Foram ainda observados em epimastigotas tratados perfis de retículo endoplasmático envolvendo diferentes organelas. Tripomastigotas tratados apresentaram inchaço mitocondrial, alterações na rede de kDNA, formação de \201Cblebs\201D na membrana plasmática e condensação anormal de cromatina, além de uma perda da eletrondensidade de acidocalcisomos (tratamento com N1). Os três naftoimidazóis inibiram a atividade de succinato citocromo c redutase em epimastigotas, bem como o processo de metaciclogênese. Resultados obtidos pela análise ultra-estrutural e por citometria de fluxo apontam a mitocôndria e compartimentos acídicos de epimastigotas e tripomastigotas de T. cruzi como alvos iniciais de N1, N2 e N3. A inibição da succinato citocromo c redutase reforça a hipótese do comprometimento mitocondrial em conseqüência do tratamento. O efeito dos três compostos sobre o DNA de T. cruzi foi semelhante ao efeito de ?-lapachona, previamente descrito pelo grupo do Dr. R. Docampo. É possível que tal efeito seja decorrente da estrutura planar dos naftoimidazóis e desta naftoquinona.