Identificação de ligantes e possíveis agentes terapêuticos para a variante ARG87CYS da proteína CYFIP2 humana

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Biembengut, Ísis Venturi
• Orientador(a): Souza, Tatiana de Arruda Campos Brasil de, Shigunov, Patrícia
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/59752

A proteína CYFIP2 (“Cytoplasmic FMR1-interacting protein 2”) foi inicialmente caracterizada como proteína de interação à FMRP (“Fragile X mental retardation protein”), uma proteína de regulação da tradução de mRNA. A proteína CYFIP2 faz parte da família CYFIP e compartilha 88% de identidade e 95% de similaridade com sua proteína homóloga: CYFIP1. CYFIP1 vem sendo associada a desordens neurológicas há mais tempo, enquanto CYFIP2 começou a ser correlacionada com essas patologias mais recentemente. Um desses primeiros trabalhos foi a associação das variantes Arg87 de CYFIP2 com casos de encefalopatia epiléptica precoce. Nesse conjunto de síndromes, os espasmos e convulsões epiléticas que ocorrem desde a primeira infância levam a um comprometimento do desenvolvimento neurológico infantil. Ambas as proteínas são bem conservadas em diversos organismos e estão envolvidas nos mesmos processos biológicos até hoje descritos. Um deles trata-se do complexo “Wave Regulatory Complex”, WRC, cuja função está diretamente envolvida na regulação da formação dos filamentos de actina. Utilizando a estrutura atômica do complexo WRC (PDB 3P8C) – que contém a proteína CYFIP1 dentro do complexo – Nakashima e colaboradores (2018) apontaram, por comparação, que o resíduo variante estaria na interface de interação entre a proteína CYFIP2 e a proteína WAVE1. Levantando-se assim, a hipótese de que o enfraquecimento desta interação com a mudança do resíduo permitiria uma ativação constante do complexo WCR. O objetivo deste trabalho foi realizar a identificação de ligantes de CYFIP2p.Arg87Cys e possíveis alvos terapêuticos por análise in silico. Para isso, foram criados modelos com as diferentes versões de CYFIP2 e realizadas análises de docking molecular, seguidas de simulações de dinâmica molecular. Foram analisados 3.946 ligantes de dois bancos de dados: PDE3 e Drugbank. Identificamos 11 compostos que potencialmente se ligam de forma seletiva à proteína variante e que têm potencial de mitigar os efeitos dessa modificação estrutural, sendo 4 (minocycline, pomalidomide, remdesivir, maropitant) já utilizados em alguma aplicação clínica. Os efeitos desses compostos precisam ser ainda estudados de maneira a concluir se serão benéficos. Nossas análises estruturais também permitiram uma melhor compreensão do impacto da mudança de resíduo na estrutura da proteína, trazendo alguns esclarecimentos sobre a correlação entre a patologia e a variante, e novas evidências à hipótese do enfraquecimento da ligação com WAVE. A identificação de ligantes à proteína mutada é de extrema importância na busca de alvos para tratamento e poderá ser utilizada para nortear experimentos in vitro e o reposicionamento desses fármacos no futuro.