Efeitos do tratamento com células mesenquimais de medula óssea sobre a neuropatia induzida por oxaliplatina em camundongos

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Oliveira, Anna Lethicia Lima
• Orientador(a): Villareal, Cristiane Flora
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Instituto Gonçalo Moniz
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/23402

INTRODUÇÃO: A neuropatia periférica é um efeito adverso comum de diversas drogas antitumorais, incluindo os complexos platinos. A oxaliplatina (OXL) é um fármaco de terceira geração amplamente usado no combate ao câncer colorretal metastático, ovariano e outras malignidades. Comparado a outros análogos platinos apresenta menor toxicidade sistêmica, mas acentuada neurotoxicidade. A neuropatia periférica associada à OXL é dose limitante do tratamento quimioterápico que se manifesta com alterações de sensibilidade e dor, e pode perdurar mesmo após descontinuidade do tratamento em sua forma crônica. A neuropatia induzida por quimioterápico é considerada uma das mais refratárias à medicação. A gabapentina, apesar de representar opção farmacológica frequente no controle clínico da neuropatia tem mostrado efeito apenas paliativo, transitório e de baixa efetividade. A terapia celular é considerada uma promessa na terapêutica de doenças neurológicas. Estudos iniciais demonstraram que células mesenquimais reduzem a neuropatia comportamental em modelos experimentais. Entretanto, até o presente momento, os efeitos de células-tronco na neuropatia quimioterápica não foram ainda investigados. OBJETIVO: O presente trabalho visa avaliar os efeitos do transplante de células mesenquimais de medula óssea (CMsMO) na neuropatia periférica crônica induzida por OXL em camundongos. MÉTODOS: CMsMO foram obtidas a partir de camundongos EGFP e foram caracterizadas. Camundongos C57Bl/l6 machos foram submetidos à indução do modelo de neuropatia crônica pela administração endovenosa de OXL (1 mg/kg), durante quatro semanas e meia, totalizando nove administrações. Os camundongos do grupo controle receberam dextrose a 5% (veículo). Uma semana após o fim da indução do modelo, os animais foram tratados com uma única administração endovenosa de CMsMO (1x106) ou veículo. Gabapentina (70 mg/kg, 12/12h por 6 dias consecutivos, via oral), foi utilizada como tratamento farmacológico de referência. Os limiares nociceptivos mecânico e térmico foram avaliados durante todo o período experimental com filamentos de von Frey e cold plate, respectivamente. Secções dos nervos isquiáticos foram coletados nos tempos de platô de analgesia e final (14 semanas) para análises morfológicas e morfométricas das fibras A e C por microscopia óptica e eletrônica, além da quantificação de nitrito e Malondialdeído (MDA) como parâmetros bioquímicos de estresse oxidativo. RESULTADOS: O tratamento com OXL reduziu o limiar nociceptivo mecânico e térmico frio de modo duradouro, indicando sucesso na indução do modelo crônico de neuropatia por OXL em camundongos. As avaliações comportamentais sugerem que CMsMO produzem efeito antinociceptivo, levando os limiares nociceptivos de animais neuropáticos a níveis similares aos de animais saudáveis. O tratamento com gabapentina teve efeito antinociceptivo discreto e de curta duração. A avaliação microscópica revelou poucos vestígios de degeneração axonal em fibras de nervo isquiático de animais neuropáticos e as análises morfométricas mostraram que tais alterações não eram significantes. Por outro lado, a ocorrência de mitocôndrias atípicas em axônios mielinizados e fibras C de animais neuropáticos foi maior que em animais não neuropáticos. O tratamento com CMsMO reduziu a atipia mitocondrial e os níveis de nitrito e MDA nos nervos de animais com neuropatia para níveis estatisticamente similares ao dos não neuropáticos. CONCLUSÃO: O presente trabalho demonstra que uma única administração de CMsMO é capaz de reverter as alterações de sensibilidade, e reduzir a atipia mitocondrial e níveis de produtos de estresse oxidativo no nervo periférico, característicos da neuropatia crônica por OXL. Considerando os efeitos de CMsMO sobre as mitocôndrias e produtos oxidativos no nervo isquiático, o efeito antinociceptivo pode decorrer da melhora no ambiente homeostático oxidativo.