Atividade antimalárica, espectro e mecanismo de ação de compostos de rutênio e platina com a cloroquina

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Macedo, Taís Soares
• Orientador(a): Soares, Milena Botelho Pereira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/35502

INTRODUÇÃO: A malária é uma das doenças infecciosas de maior incidência e que mais leva a óbito no mundo. Os medicamentos disponíveis são capazes de combater o parasita no ciclo intraeritrocítico, no entanto há cepas resistentes ao tratamento com quinolinas e temisininas. Além disso, os medicamentos em uso clínico não eliminam as formas sexuadas do parasita, responsáveis pela transmissão, nem os hipnozoítos, fase hepática latente causadora das recidivas da doença. Em virtude disso, é necessário identificar novos fármacos antimaláricos. Dentre as classes de moléculas com potencial terapêutico antimalárico, os complexos com metais de transição se destacam como possíveis candidatos. OBJETIVO:Identificar potenciais fármacos antiparasitários para o tratamento da malária, com base em moléculas do tipo complexos metálicos com a cloroquina. MATERIAL E MÉTODOS: Em relação ao metal utilizado, o átomo de rutênio está presente nos compostos MCQ, FCQ, BCQ,FFCQ e a platina nos compostos WV-90, WV-92, WV-93, WV-94. Dois complexos sem a presença da cloroquina na sua composição, FCL e WV-48, também foram testados como antimaláricos. RESULTADOS: A inibição do crescimento in vitro no ciclo eritrocítico das cepas 3D7 (sensível à cloroquina) e W2 (resistente à cloroquina) do Plasmodium falciparum revelou que os complexos sem cloroquina não apresentaram atividade em concentrações inferiores à 3.0 μM. Entretanto, a incorporação da cloroquina na composição de complexos de platina e rutênio resultou em compostos com atividade antiparasitária em concentrações abaixo de 1.0 μM. Portanto, a presença da cloroquina se mostrou essencial para a atividade antimalárica. Quando a potência e seletividade in vitro dos complexos metálicos foram comparadas à cloroquina, observou-se que nenhum dos complexos metálicos apresentou potência ou seletividade superiores às da cloroquina. Em trofozoítos, os complexos de rutênio apresentaram uma ação parasiticida mais rápida que a cloroquina, enquanto que os complexos de platina apresentaram uma ação mais lenta que os de rutênio, mostrando um perfil mais similar à cloroquina. Tal como a cloroquina, os complexos de platina e de rutênio inibiram a polimerização da hemina em β-hematina. Os complexos de rutênio exerceram ação parasiticida em cultura de trofozoítos através da produção de ROS, enquanto que os complexos de platina não induzem de maneira significativa tal produção. Os complexos de platina reduziram a viabilidade da mitocôndria em trofozoítos. Ao contrário da cloroquina, que apresenta um espectro de ação restrito ao ciclo eritrocítico do Plasmodium, tanto os complexos de rutênio quanto os de platina apresentaram um espectro de ação mais amplo, reduzindo a viabilidade de gametócitos do P. falciparum e inibindo a carga parasitária em células infectadas com esporozoítos do P. berguei. Em camundongos infectados com a cepa NK65 do P. berghei o tratamento com complexo MCQ reduziu em 95.1% a parasitemia e em 40% a taxa de mortalidade quando administrado na dose de 50 mg/kg por via intraperitoneal. CONCLUSÃO: Os dados aqui apresentados são de extrema relevância na compreensão de compostos inorgânicos, em especial complexos metálicos, como candidatos a agentes antimaláricos.