Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2014 |
| Autor(a) principal: |
Cardozo, Suzana Vanessa Soares |
| Orientador(a): |
Martins, Marco Aurélio |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Não Informado pela instituição
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Link de acesso: |
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13217
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Resumo: |
Inibidores de PDE4 atuam aumentando as concentrações intracelulares de AMPc, um segundo mensageiro com várias ações anti-inflamatórias em células efetoras envolvidas na patogênese da asma e DPOC. Nesta tese foram avaliados 8 compostos de uma nova série de inibidores de PDE4, pertencentes à classe das N-metil-N-acilidrazonas (NAHs), com base em modelos experimentais de inflamação e remodelamento pulmonar, visando-se identificar potenciais novos agentes terapêuticos para doenças inflamatórias pulmonares. Foram quantificados leucócitos infiltrados no tecido pulmonar, a geração de citocinas, resistência e elastância pulmonar, fibrose e a produção de muco nas vias aéreas de camundongos A/J estimulados, por via intranasal, com LPS ou alérgeno. Todas as analises foram realizadas 18 ou 24 h após a última provocação. Culturas primárias de linfócitos e fibroblastos foram também empregadas para estudo de impacto dos tratamentos ao nível celular. O potencial pro-emético dos compostos mais promissores foi indiretamente investigado com base no ensaio de tempo de anestesia induzido pela mistura de quetamina e xilazina. O tratamento com agentes NAHs (100 \03BCmol/kg, oral), exceto LASSBio-1393, inibiu acentuadamente a hiper-reatividade das vias aéreas (AHR), o infiltrado leucocitário e a produção de citocinas, de forma comparável ao observado para rolipram e cilomilast Observou-se que os NAHs foram também ativos no bloqueio terapêutico da resposta asmática alérgica desencadeada por ovoalbumina (OVA). Neste modelo, somente LASSBio-1406 e LASSBio-1407 foram capazes de reverter todas as alterações patológicas avaliadas, incluindo o infiltrado eosinofílico, a fibrose peribrônquica e a mucogênese, claramente refratários ao tratamento com o inibidor de referência de PDE4 rolipram. O perfil de ação diferenciada do composto LASSBio-1407 foi também confirmado na reversão das respostas de infiltração eosinofílica, secreção de citocinas, hiperreatividade e remodelamento das vias aéreas no modelo de asma induzida por HDM, em condições onde o composto de referência cilomilast mostrou eficácia comparativamente menor. Ambos LASSBio-1406 e LASSBio-1407 foram também mais potentes do que cilomilast e rolipram no bloqueio da ativação e resposta proliferativa de linfócitos e fibroblastos em sistemas in vitro. Por ultimo, constatou-se que a administração oral de LASSBio-1406 e LASSBio-1407, diferentemente do observado com rolipram e cilomilast, não modificaram o tempo de sono induzido por quetamina e xilazina, realçando o menor potencial pró-emético dos compostos NAHs destacados Tomados em conjunto, os resultados apontam os derivados LASSBio-1406 e o LASSBio-1407, como os mais promissores na série estudada de agentes N-metil-Nacilidrazônicos, inibidores de PDE4, pelo amplo perfil de ação sobre alterações patológicas cruciais associadas à asma, bem como pelo menor impacto sobre efeitos adversos próeméticos. Os compostos LASSBio-1406 e LASSBio-1407 são certamente, dentre os compostos testados, protótipos moleculares de forte potencial terapêutico no tratamento de doenças inflamatórias pulmonares crônicas |
