Padrões de ativação do inflamassoma pelas vesículas extracelulares dos isolados do fungo Cryptococcus neoformans obtidas em diferentes condições nutricionais
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Resumo: | Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2019. |
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Sabe-se que diferentes sorotipos de C. neoformans produzem diferentes respostas inflamatórias quando incubadas com macrófagos e, dependendo da condição de crescimento, estes fungos liberam metabólitos e fatores de virulência em diferentes concentrações. Assim, mostramos que, dependendo da composição do meio de cultura, C. neoformans produz diferentes fatores de virulência e diferentes vesículas extracelulares. Avaliamos as características das vesículas extracelulares produzidas por sorotipos capsulares e acapsulares de C. neoformans (B3501 e ΔCap67) crescendo no meio de cultura Sabouraud Dextrose Broth em diferentes concentrações nutricionais (10%, 50% e 100%) ou um meio pobre (Meio Mínimo). Afim de entender melhor a influência das EVs na modulação do inflamassoma dependendo das condições nutri-cionais, elas foram incubadas com macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs) e células dendríticas (BMDCs) de camundongos C57BL/6 e as citocinas do sobrenadante foram quantificadas por ELISA. Além disso, foram realizados experimentos in vivo para analisar os genes do inflamassoma ativados durante a infecção com C. neoformans após o tratamento com as EVs. Os resultados mostraram que, quanto maior a concentração nutricional no meio de cultura C. neoformans produz EVs com menor tamanho hidrodinâmico e menos compostos de virulência. Apesar disso, ao interagirem com BMDMs e BMDCs, essas EVs induzem uma menor produção de IL-1β em relação às EVs produzidas no meio nutricionalmente pobre. Quando utili-zadas como tratamento em camundongos infectados com C. neoformans, as EVs produzidas no meio rico inibiram a maioria dos genes relacionados ao inflamassoma em relação aos camundongos infectados que não receberam tratamento. Tais resultados indicam que provavelmente as EVs estão relacionadas ao pro-cesso de disseminação do C. neoformans dos pulmões até o SNC do hospedeiro, considerando que, duran-te a infecção, o fungo enfrenta diferentes condições nutricionais nos tecidos pelos quais percorre até alcan-çar o tecido cerebral. Assim, a baixa disponibilidade de nutrientes encontrada no tecido inflamado dos pul-mões estimularia a produção de EVs com função imuno-estimulatória que provocaria um maior recrutamento de macrófagos e internalização de leveduras. As leveduras, protegidas no interior dos macrófagos, conseguiriam se disseminar pelo organismo, sem ativar o sistema imune, até chegar ao SNC, tecido com maior disponibilidade de nutrientes e, onde o fungo produziria EVs com funções imunoinibitórias e conseguiria se manter estável. Dessa forma, tais resultados mostram mais uma vez a importância das EVs no processo de infecção pelo C. neoformans, podendo ser alvo de estudos para desenvolvimento de tratamento para a criptococose.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF).Cryptococcus neoformans is a human pathogenic fungus that primarily infects immunocompromised patients causing cryptococcosis. Among others, one of its strategies of virulence is the secretion of extracel-lular vesicles (EVs) containing important polysaccharides with immunomodulatory characteristics. It is known that different serotypes of C. neoformans produce different inflammatory responses when incubated with macrophages and, depending on the growth condition, these fungi release metabolites and virulence factors at different concentrations. Thus, we show that, depending on the composition of the culture medium, C. neoformans produces different virulence factors and different extracellular vesicles. We evaluated the char-acteristics of the extracellular vesicles produced by capsular and acapsular serotypes of C. neoformans (B3501 and ΔCap67) growing in the Sabouraud Dextrose Broth culture medium in different nutritional con-centrations (10%, 50% and 100%) or a poor medium). In order to better understand the influence of the EVs on the modulation of the inflammassome depending on the nutritional conditions, they were incubated with bone marrow derived macrophages (BMDMs) and dendritic cells (BMDCs) from C57BL / 6 mice and cyto-kines from the supernatant were quantified by ELISA. In addition, in vivo experiments were performed to analyze the genes of the inflammassome activated during infection with C. neoformans after treatment with the EVs. The results showed that the higher the nutritional concentration in the culture medium C. neofor-mans produces EVs with smaller hydrodynamic size and less virulence compounds. However, when interact-ing with BMDMs and BMDCs, these EVs induce a lower production of IL-1β than the EVs produced in the nutritionally poor environment. When used as a treatment in mice infected with C. neoformans, the EVs pro-duced in the rich medium inhibited the majority of genes related to the inflammassome in relation to infected mice that did not receive treatment. These results indicate that probably the EVs are related to the process of dissemination of C. neoformans from the lungs to the host CNS, considering that, during infection, the fungus faces different nutritional conditions in the tissues through which it travels until reaching the brain tissue. Thus, the low availability of nutrients found in the inflamed tissue of the lungs would stimulate the production of EVs with immunostimulatory function that would lead to a greater recruitment of macrophages and internalization of yeasts. Yeasts, protected inside the macrophages, could spread throughout the body, without activating the immune system, until reaching the CNS, tissue with greater availability of nutrients, and where the fungus would produce EVs with immune-inhibitory functions and be able to remain stable. Thus, these results show once again the importance of the EVs in the process of infection by C. neoformans, and may be the target of studies to develop treatment for cryptococcosis.Faculdade de Medicina (FM)Programa de Pós-Graduação em Patologia MolecularA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessPadrões de ativação do inflamassoma pelas vesículas extracelulares dos isolados do fungo Cryptococcus neoformans obtidas em diferentes condições nutricionaisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisCryptococcus neoformansVesículas extracelularesCriptococoseporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNBORIGINAL2019_ClaraLunaFreitasMarina.pdf2019_ClaraLunaFreitasMarina.pdfapplication/pdf10261710http://repositorio.unb.br/bitstream/10482/35532/3/2019_ClaraLunaFreitasMarina.pdfca4043c50cffceb3aafb5e7ddca640c2MD53open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain671http://repositorio.unb.br/bitstream/10482/35532/2/license.txtbacfee268cc5d4f6aaa2e6e0066d38f5MD52open access10482/355322025-01-15 14:35:54.575open accessoai:repositorio.unb.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2025-01-15T17:35:54Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB) |
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