Caracterização citogenética molecular das variações no número de cópias (CNVs) de regiões genômicas associadas com anomalias no desenvolvimento do corpo caloso
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A etiologia da ACC é heterogênea e, na maioria das vezes, envolve alterações cromossômicas que não são identificadas por citogenética convencional. A análise cromossômica por microarranjos (CMA) permitiu ampliar o alcance e a sensibilidade na detecção de deleções e duplicações submicroscópicas para a compreensão de seus papéis nos processos patogênicos e tem revelado inúmeras alterações associadas à ACC. O principal objetivo deste estudo foi investigar a presença de rearranjos cromossômicos em pacientes com ACC associada à ADNPM e/ou DI e/ou malformações congênitas. Foram selecionados 54 pacientes com ACC total ou parcial, associada à ADNPM e/ou DI e sem diagnóstico de síndrome genética definida. Em todos eles foi realizada uma investigação de alterações cromossômicas submicroscópicas por meio da CMA utilizando a plataforma Affymetrix CytoScan®750k (Affymetrix, EUA). Dos 54 pacientes investigados, 32% apresentaram apenas alterações submicroscópicas não descritas no DGV (Database of Genomic Variants) que foram analisadas quanto à herança e seu potencial patogênico. A CMA realizada nos genitores identificou que em 50% destes indivíduos as alterações eram de novo e em 64% dos casos as CNVs envolviam microduplicações e/ou microdeleções que não poderiam ser detectadas pelas técnicas tradicionais de cariótipo. Não foram identificadas alterações recorrentes na amostra corroborando a grande heterogeneidade genética das malformações do CC. Além disso, identificou-se também que as alterações fenotípicas provocadas por treze CNVs distintas afetam um total de treze genes e quatro regiões citogenômicas críticas para o neurodesenvolvimento que exerceriam impacto direto ou indireto nas malformações do corpo caloso. Com isso, reafirma-se a importância da CMA como instrumento inicial no diagnóstico de quadros sindrômicos em que a etiologia é desconhecida.Agenesis of the corpus callosum (ACC) is among the most frequent human brain malformations and encompasses either total absence (complete ACC) or absence from birth of at least one, but not all, of the anatomically defined regions of the corpus callosum (partial ACC). It is a heterogeneous condition, for which several different genetic causes are known and it is part of complex brain malformations that typically result in developmental delays (DD ), intellectual disability (ID) and whether or not associated with dysmorphisms and multiple congenital malformations. ACC frequently involves chromosomal changes that are not identified by standard cytogenetics. Chromosomal Microarray Analysis (CMA) allowed extending the range and sensitivity in detection of submicroscopic deletions or duplications. And to investigate the presence of chromosomal rearrangements in patients with ACC linked to DD and others congenital malformations. We selected 54 patients with total or partial ACC, associated with DD and congenital malformations without knowned genetic syndrome. In all patients was carried out an investigation of submicroscopic chromosomal changes through the CMA using the Affymetrix 750k CytoScan® arrays. In cases that Copy Number Variations (CNVs) did not found in the DGV database, the parents were also investigated. CMA results demonstrate that 32% of CNVs analysed had not been described in DGV. In these cases, 50% of the CNVs were de novo and 72% were microduplications or microdeletions that could not be detected by G-banding karyotype. All CNVs found were not recurrent, consequence of remarkable genetic heterogeneity in ACC. Furthermore, CMA also demonstrated that CNVs were associated with neurodevelopmental disorders. After analysis of the results we propose thirteen new genes and four critic genomic regions identified there could be impact in corpus callosum anomalies corroborating the importance of CMA as first tier-test in cases of idiopathic syndromic ACC.Faculdade de Medicina (FM)Programa de Pós-Graduação em Ciências MédicasA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessCaracterização citogenética molecular das variações no número de cópias (CNVs) de regiões genômicas associadas com anomalias no desenvolvimento do corpo calosoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisDeficiência intelectualCorpo calosoCérebro - doençasGenética humanaAnomalias congênitasporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNBLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain769http://repositorio.unb.br/bitstream/10482/18774/2/license.txt384d79485296d85fbeadcec2a4f1edf2MD52open accessORIGINAL2015_ClaudinerPereiradeOliveira.pdf2015_ClaudinerPereiradeOliveira.pdfapplication/pdf5574736http://repositorio.unb.br/bitstream/10482/18774/3/2015_ClaudinerPereiradeOliveira.pdfc9c69e6a1ebd16dd1978b96d2dfc4f84MD53open access10482/187742025-01-14 17:00:00.686open accessoai:repositorio.unb.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2025-01-14T20:00Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB) |
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