Desenho de RNA longo não codificador de proteína para desenvolvimento de terapia em meduloblastoma

• Main Author: Endo, Alice Kei
• Publication Date: 2024
• Format: Master thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Download full: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-24012025-125640/
• topic: Efeito esponja; lncRNAs; lncRNAs; Medulloblastoma; Meduloblastoma; miRNA; miRNA; RNA therapies; Sponge effect; Terapias com RNA

Tumores do sistema nervoso central (SNC), são extremamente agressivos. Dentro deles tem-se os tumores embrionários (TEs) do SNC, que em jovens corresponde a principal causa de morte por câncer. Dentro dos TE intracranianos, 62% correspondem ao meduloblastoma (tumor de grau IV). O seu tratamento é extremamente invasivo, tanto pela agressividade quanto pela dificuldade de acesso a localização tumoral. Considerando isso, estratégias terapêuticas personalizadas, que procuram diminuir a agressividade do tratamento e o aumentar tanto a eficácia quanto a especificidade são interessantes. Dentro dessas circunstâncias temos os miRNAs, curtos RNAs não codificadores (ncRNAs) com importante função na regulação pós-transcricional. Desregulações nesses miRNAs, são associadas a agressividade tumoral, tornando essencial desenvolver estratégias que visem a sua regulação. Sabendo que lncRNAs, são capazes de promover a regulação dos miRNAs através da sua função de esponja e considerando a importância de ter tratamentos focados na complexa rede regulatória dos ncRNAs, o presente estudo propõe a construção de um lncRNA sintético, capaz de regular miRNAs desregulados e relacionados a agressividade em meduloblastoma. O lncRNA sintético foi desenhado para sequestrar quatro miRNAs alvos associados à agressividade tumoral no meduloblastoma. Utilizando quatro linhagens de meduloblastoma para o modelo, três apresentaram perfis de miRNA similares ao desejado e uma apresentou perfil contrário. O lncRNA sintético demonstra eficiência no sequestro os miRNAs e no aumento da expressão proteica dos alvos desses miRNAs. Funcionalmente, foram observadas alterações na capacidade de metástase, resistência à apoptose e sensibilidade a quimioterápicos. As alterações funcionais foram visualizadas nas linhagens com perfil molecular semelhante ao direcionamento terapêutico, destacando a eficácia do lncRNA sintético como uma terapia direcionada. No entanto, mesmo entre as três linhagens, ocorreram variações nas características funcionais, refletindo a complexidade tumoral e a importância de um tratamento personalizado. Estudos futuros em modelos in vivo são necessários para validar a eficiência do lncRNA sintético na redução da agressividade tumoral em cenários mais complexos.