Estratégias em quimioinformática para uma série de compostos antichagásicos - Medeiros, Alex Rogerio (2022)
A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Estima-se que 6 a 7 milhões de pessoas sejam portadoras da doença e 75 milhões estejam sob risco de infecção. Os fármacos disponíveis para o tratamento da doença são o benznidazol e o nifurtimox, os quais apresentam alta toxicidade e baixa eficácia na fase crônica da doença. Neste cenário, o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas se faz urgente. A cruzaína (EC 3.4.22.51), principal cisteíno-protease do T. cruzi é um alvo molecular validado para a busca de novos fármacos para a doença de Chagas. Neste sentido, este trabalho tem como objetivo a otimização de uma série de inibidores da cruzaína através de estratégias em química medicinal baseadas tanto na estrutura do ligante quanto do receptor. As relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR, na sigla em inglês para Quantitative Structure-Activity Relationships) e as interações intermoleculares enzima-inibidor foram investigadas através de métodos de QSAR 2D e 3D e de docagem molecular. Os melhores modelos de QSAR apresentaram alta robustez estatística e capacidade preditiva. Adicionalmente, os modelos bidimensionais AutoQSAR (r² = 0,89; q² = 0,90) e HQSAR (q² = 0,71; r²pred = 0,80) identificaram fragmentos moleculares altamente correlacionados com a atividade biológica. Por outro lado, os modelos tridimensionais CoMFA (q² = 0,72; r²pred =0,81) e CoMSIA (q² = 0,63; r²pred =0,73) revelaram características moleculares 3D que afetam significativamente a atividade dos inibidores. Por sua vez, os estudos de docagem molecular identificaram as principais interações responsáveis pelo reconhecimento molecular entre a cruzaína e a série de inibidores. As propriedades estruturais identificadas pelos modelos de QSAR mostraram alta complementaridade com os resultados dos estudos baseados na estrutura do receptor. Desta maneira, a integração entre os modelos de QSAR e os estudos de docagem molecular revelaram informações privilegiadas acerca da atividade biológica dos compostos e das interações enzima-inibidor. Este conhecimento contribui para o planejamento de novos inibidores da cruzaína e, portanto, para a descoberta de novos candidatos a fármacos para a doença de Chagas.