Avaliação do papel da gasdermina-D na leishmaniose visceral e dos componentes do inflamassoma NLRP3 na leishmaniose tegumentar difusa: estudos em modelos murinos e amostras clínicas - Madeira, Juliana Cristina Costa (2025)
As leishmanioses são doenças parasitárias causadas por protozoários do gênero Leishmania, apresentando um amplo espectro de manifestações clínicas, que variam de formas cutâneas localizadas até quadros sistêmicos graves. A resposta imune do hospedeiro é crucial para o controle da infecção, e os inflamassomas desempenham um papel central na regulação da inflamação. No entanto, os mecanismos envolvidos na ativação e modulação dessas vias inflamatórias ainda não estão completamente elucidados. Neste estudo, investigamos o papel da Gasdermina D (GSDMD) na patogênese da Leishmaniose Visceral. Foi observado níveis elevados de GSDMD no soro de pacientes com LV ativa, que se correlacionam a um perfil inflamatório. Em modelos experimentais, observamos a clivagem da GSDMD nos estágios iniciais da infecção, o que gera fragmentos não canônicos de aproximadamente 22 kDa, que ocorrem independentemente do inflamassoma NLRP3 e das caspases 1 e 11. A ausência de GSDMD resultou em maior carga parasitária em macrófagos e animais, sugerindo um possível papel protetor dessa molécula na resposta imune. Na leishmaniose tegumentar difusa (LTD), uma forma crônica e anérgica da doença, investigamos a ativação do inflamassoma NLRP3. A análise de expressão gênica em biópsias de pacientes revelou um aumento significativo na expressão de genes associados a essa via inflamatória, incluindo NLRP3, CASP1 e PYCARD (ASC), o que sugere a ativação do inflamassoma. Análises histológicos mostraram um processo inflamatório crônico histiocitário, com distorção da arquitetura dérmica e deposição de matriz extracelular. A ativação do inflamassoma foi confirmada por imunofluorescência, evidenciada pela formação de puncta contendo NLRP3/ASC. Em modelos experimentais, camundongos deficientes para NLRP3 infectados com cepas de L. amazonensis isoladas de pacientes com LTD apresentaram perfis variáveis de resistência e suscetibilidade. Ainda não está claro se essa via inflamatória interfere na contenção da replicação do parasito ou na manutenção do estado anérgico da resposta imune. Nossos achados contribuem para a compreensão dos mecanismos imunológicos envolvidos na LV e LTD, ampliando o conhecimento sobre o papel do inflamassoma NLRP3 e da Gasdermina D na progressão dessas doenças. Esses resultados oferecem novas perspectivas para a investigação de alvos terapêuticos e estratégias de controle da infecção.