A glândula pineal e o ATP, atores centrais na resposta ao dano cerebral - Sousa, Kassiano dos Santos (2022)
A glândula pineal é parte integral da resposta imune aguda. Padrões moleculares associados a danos ou a patógenos (DAMPs e PAMPs) ativam o eixo imune-pineal, através da inibição da síntese do hormônio da escuridão pela pineal, a melatonina. A síntese noturna de melatonina bloqueia a expressão de moléculas de adesão, responsáveis pelo rolamento e adesão de leucócitos, facilitando a entrada de células sanguíneas na área lesionada. Moléculas provenientes de células cerebrais mortas e extravasadas no líquido cefalorraquidiano informam a ocorrência de lesões cerebrais focais em áreas distais. O trifosfato de adenosina (ATP) é uma dessas moléculas. A glândula pineal expressa dois subtipos de receptores purinérgicos, P2Y1 e P2X7. O P2X7 é um receptor de baixa afinidade ao ATP e está comumente associado a sinais de perigo. A ativação desse receptor em glândulas pineais cultivadas inibe a transcrição do gene que codifica a enzima acetil-serotonina metiltransferase (ASMT) que converte o precursor N-acetilserotonina (NAS) em melatonina. Assim, esse projeto de doutorado foi delineado com objetivo de explorar como a glândula pineal responde a injeção de altas concentrações de ATM (mM) no ventrículo lateral de ratos, como a pineal reconhece injúrias no líquido cefalorraquidiano, e como ela responde a isto. Além disso, em uma abordagem mais ampla, revisamos a literatura com objetivo de atualizar a teoria do eixo imune-pineal à luz das novas descobertas, uma vez que os pinealócitos são instrumentados com receptores para PAMPs/DAMPs, citocinas, ATP, cortisol/corticosterona, moléculas de matriz como sulfato de heparan e diesel particulado no ar poluído. Utilizando abordagens in vitro e in vivo, demonstramos que: (1) baixas concentrações de ATP estimularam o aumento da liberação de MEL, enquanto que altas concentrações de ATP e do agonista P2X7R BzATP (15.050.0 ng) aumentaram as concentrações de NAS plasmático e na pineal; (2) no cérebro, a resposta foi dependente da estrutura, uma vez que houve aumento cortical sem haver alterações nas concentrações de melatonina no cerebelo; (3) todos os efeitos foram mediados por alterações na expressão de genes codificadores da sintetize e metabolização de enzimas melatoninérgicas, a princípio consideramos apenas que as enzimas de síntese poderiam estar envolvidas; (4) demonstramos que a glândula pineal desempenha um papel importante como estrutura responsável pela resposta primária à morte celular no cérebro, transformando o NAS no hormônio do escuro; (5) discutimos como diferentes cenários são operados em nível celular e os principais mecanismos envolvidos na dinâmica da cicatrização, chegando a um estado fisiopatológico que simula um estado saudável, mas predispõe o surgimento de doenças crônicas e o desequilíbrio do eixo imune-pineal em estados patológicos. Em conjunto, nossos dados contribuem para a literatura por trazerem a luz novos processos e alvos interessantes para entendimento do papel central da via biossintética da melatonina durante uma resposta aguda de defesa. Acreditamos que entender melhor esses processos possibilitaram uma melhoria na utilização dessa molécula multifacetada como uma eficiente ferramenta farmacológica, podendo ser amplamente explorada em projetos futuros.